塔拉妥單抗(Tarlatamab)詳細說明書

塔拉妥單抗(Tarlatamab)是由美國安進公司研發的全球首款靶向DLL3/CD3的雙特異性T細胞銜接器，它的創新機制能同時識別腫瘤細胞表面的DLL3蛋白和T細胞表面的CD3受體，從而激活T細胞對腫瘤的特異性殺傷作用。該藥物於2024年5月16日獲得美國FDA加速批准，成為首個用於治療鉑類化療後進展的廣泛期小細胞肺癌(ES-SCLC)成人患者的靶向免疫療法。

一、適應症

小細胞肺癌

塔拉妥單抗適用於治療鉑類化療期間或之後疾病進展的廣泛期小細胞肺癌(ES-SCLC)成人患者。

二、用法用量

1、推薦劑量

(1)週期1‌：第1天1mg塔拉妥單抗，第8天10mg塔拉妥單抗，第15天10mg塔拉妥單抗。

(2)週期2‌：第1天和第15天均為10mg塔拉妥單抗。

(3)週期3和4‌：第1天和第15天均為10mg塔拉妥單抗。

(5)週期5及後續‌：第1天和第15天均為10mg塔拉妥單抗。

2、劑量延遲後重新啟動劑量

(1)第1週期第1天1mg‌

若停藥2週或更短(≤14天)，則重新給予塔拉妥單抗10mg，並恢復原計劃劑量方案。若停藥超過2週(>14天)，則先給予1mg遞增劑量，若耐受良好，1週後增至10mg，再恢復原計劃。

(2)第1週期第8天10mg‌

停藥3週或更短(≤21天)，直接給予塔拉妥單抗10mg，並恢復原計劃。停藥超過3週(>21天)，先給予1mg遞增劑量，耐受後1週增至10mg，再恢復原計劃。

(3)第1週期第15天10mg，此後每2週一次‌

停藥4週或更短(≤28天)，直接給予塔拉妥單抗10mg，並恢復原計劃。停藥超過4週(>28天)‌，先給予1mg遞增劑量，耐受後1週增至10mg，再按照原計劃繼續治療。

3、用藥管理

(1)週期1：‌第1天和第8天開始，監測患者22至24小時。第8天輸注後，觀察患者6-8小時。

(2)週期2‌：輸注後觀察患者6-8小時。

(3)週期3和4‌：輸注後觀察患者3-4小時。

(4)週期5及後續‌：輸注後觀察患者2小時。

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二、劑量調整

1、細胞因子釋放綜合徵劑量調整

(1)1級‌：症狀輕微，僅需對症治療，如發熱時給予對乙酰氨基酚。需暫停塔拉妥單抗，直至症狀解決後，在下一個預定劑量時恢復使用。

(2)2級‌：症狀需適度干預，包括暫停塔拉妥單抗、對症治療、考慮住院24小時進行心臟遙測和脈搏血氧儀監測。同時，可考慮使用地塞米松和托珠單抗。症狀解決後，在下一個預定劑量時恢復塔拉妥單抗。

(3)3級‌：症狀嚴重，需立即暫停塔拉妥單抗。除2級治療外，還需進行ICU護理，使用地塞米松、血管加壓藥和托珠單抗。對於反復出現的3級事件，應永久停止塔拉妥單抗。症狀解決後，在適當的醫療環境中從下一個預定劑量開始恢復治療，並監測22至24小時。

(4)4級‌：症狀危及生命，需永久停用塔拉妥單抗，並進行ICU護理。治療同3級，但應特別注意患者的生命體徵和病情變化。

2、神經系統毒性劑量調整‌

1級‌：ICE評分7-9，患者沒有抑鬱的意識水平。暫停塔拉妥單抗直至ICANS消退後恢復，同時進行支持性護理。

2級‌：ICE評分3-6，可能出現輕度嗜睡醒來。暫停塔拉妥單抗直至ICANS消退後恢復，給予地塞米鬆或甲潑尼龍注射，監測神經系統症狀。

3級‌：ICE評分0-2，意識水平下降，可能對觸覺刺激覺醒，或出現癲癇發作。暫停塔拉妥單抗直至ICANS解決後恢復，建議ICU護理，考慮機械通氣保護氣道，給予高劑量皮質類固醇。若7天內無改善或再次出現3級毒性，則永久停用塔拉妥單抗。

4級‌：ICE評分0，患者無法喚醒，可能出現昏迷或危及生命的長時間癲癇發作。永久停用塔拉妥單抗，進行ICU護理，考慮機械通氣保護氣道，給予高劑量皮質類固醇。並根據情況每2-3天重複神經影像學檢查(CT或MRI)，治療驚厥性癲癇持續狀態。

3、不良反應劑量調整

(1)血細胞減少症‌

a.3級或4級中性粒細胞減少症：扣留塔拉妥單抗，直至恢復到≤2級。考慮G-CSF治療。 3週內未恢復則永久停用。

b.復發性4級中性粒細胞減少症：永久停用塔拉妥單抗。

c.發熱性中性粒細胞減少症：停止塔拉妥單抗，直至恢復至≤2級且發燒消退。

d.血紅蛋白<8g/dL：停止塔拉妥單抗，直至恢復至≥8g/dL。

e.3級或4級血小板計數減少：暫停塔拉妥單抗，直至恢復至≤2級且無出血證據。 3週內未恢復則永久停用。

(2)感染‌

a.所有級別感染：在升壓階段停用塔拉妥單抗，直至感染消退。

b.3級感染：治療階段停用塔拉妥單抗，直至感染改善至≤1級。

c.4級感染：永久停用塔拉妥單抗。

(3)肝毒性‌

a.3級ALT、AST或膽紅素升高：暫停塔拉妥單抗，直至不良事件改善至1級。

b.4級ALT、AST或膽紅素升高：永久停用塔拉妥單抗。

c.AST或ALT>3×ULN，總膽紅素>2×ULN(無其他原因)：永久停用塔拉妥單抗。

(4)其他不良反應‌

3級或4級不良反應：暫停塔拉妥單抗，直至恢復到≤1級或基線。若28天內未消退，考慮永久停藥。

三、不良反應

1、常見不良反應(≥20%)

塔拉妥單抗常見不良反應為細胞因子釋放綜合徵、疲勞、發熱、味覺障礙、食慾下降、肌肉骨骼疼痛、便秘、貧血和噁心。

2、常見的3級或4級實驗室異常(≥2%)

塔拉妥單抗是淋巴細胞減少、鈉減少、尿酸升高、中性粒細胞總數減少、血紅蛋白減少、活化部分凝血活酶時間增加、鉀減少、天冬氨酸轉氨酶升高、白細胞減少、血小板減少和丙氨酸氨基轉移酶增加。

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四、規格性狀

1、注射用塔拉妥單抗(tarlatamab-dlle)是一種無菌、不含防腐劑、白色至微黃色的凍乾粉末。

2、1mg包裝包含1瓶1mg塔拉妥單抗單劑量瓶和2瓶7mL靜脈溶液穩定劑。

3、10mg包裝包含1瓶10mg塔拉妥單抗單劑量瓶和2瓶7mL靜脈溶液穩定劑。

五、注意事項

1、細胞因子釋放綜合徵

塔拉妥單抗可能引起嚴重或危及生命的CRS，症狀包括發熱、低血壓、疲勞、心動過速、頭痛、缺氧、噁心和嘔吐。潛在並發症包括心功能不全、呼吸窘迫和多器官衰竭。管理措施包括採用遞增劑量方案、輸注前後給予伴隨藥物以降低風險，並在配備適當醫療支持的機構中給藥。治療期間需密切監測患者水分狀態和CRS體徵;一旦出現症狀，立即暫停輸注、評估住院需求，並根據嚴重程度提供支持治療或調整劑量方案。

2、神經系統毒性

塔拉妥單抗可能導致嚴重或危及生命的神經毒性，如免疫效應細胞相關神經毒性綜合徵(ICANS)。症狀涉及意識水平下降、精神錯亂、定向障礙、嗜睡、頭痛、周圍神經病變、頭暈、失眠、肌肉無力、譫妄或暈厥。 ICANS可能獨立於CRS發生或與之並存。管理包括治療期間密切監測神經系統體徵;出現跡象時，立即評估並提供支持治療，根據嚴重程度暫停或永久停用藥物。患者應避免駕駛或從事危險活動直至症狀消退。

3、血細胞減少症‌

塔拉妥單抗可引起血細胞減少症，包括中性粒細胞減少症、血小板減少症或貧血。管理重點包括治療前、給藥前及臨床指徵時監測全血細胞計數，並根據嚴重程度暫停或永久停用藥物。

4、感染‌

塔拉妥單抗可能誘發嚴重感染(包括機會性感染)。管理措施強調監測感染體徵和症狀，及時根據臨床指徵治療，並根據嚴重程度暫停或永久停用藥物。

5、肝毒性‌

塔拉妥單抗可能導致肝酶(如ALT、AST)和膽紅素升高。管理包括治療前、給藥前及臨床指徵時監測肝功能和膽紅素水平，並根據嚴重程度暫停或永久停用藥物。

6、超敏反應‌

塔拉妥單抗可引發嚴重超敏反應，症狀包括皮疹、支氣管痙攣等。治療期間需監測相關體徵，根據嚴重程度暫停或考慮永久停用藥物。

7、胚胎-胎兒毒性‌

基於其作用機制，塔拉妥單抗在孕婦服用時可能對胎兒造成傷害。建議有生育潛力的女性在治療期間及末次給藥後2個月內使用有效避孕措施。

六、禁忌症

說明書中尚未明確塔拉妥單抗的禁忌症

七、特殊人群用藥

1、懷孕

塔拉妥單抗在給孕婦服用時可能會對胎兒造成傷害。沒有關於孕婦使用塔拉妥單抗的可用數據來告知藥物相關風險。已知人免疫球蛋白G(IgG)和包含IgG衍生的片段可結晶(Fc)結構域的蛋白質可以穿過胎盤屏障;因此，塔拉妥單抗有可能從母親傳播給發育中的胎兒。告知女性對胎兒的潛在風險。

2、哺乳期

沒有關於母乳中存在塔拉妥單抗或對母乳喂養兒童或產奶量的影響的數據。已知母體IgG存在於母乳中。母乳喂養兒童局部胃腸道暴露和有限全身暴露對塔拉妥單抗的影響尚不清楚。由於母乳喂養的兒童可能會出現嚴重的不良反應，建議患者在塔拉妥單抗治療期間和最後一次給藥後2個月內不要進行母乳喂養。

3、具有生殖潛力的人群

塔拉妥單抗給孕婦服用時可能對胎兒造成傷害。在開始塔拉妥單抗之前驗證具有生育潛力的女性的懷孕狀況。建議具有生育潛力的女性在塔拉妥單抗治療期間和最後一次給藥後2個月內使用有效的避孕措施。

4、兒童患者

塔拉妥單抗在兒科患者中的安全性和有效性尚未確定。

5、老年患者

老年患者(≥65歲)和年輕患者之間沒有觀察到塔拉妥單抗藥代動力學或安全性的總體差異。塔拉妥單抗的臨床研究沒有包括足夠數量的65歲及以上患者，無法確定他們的反應是否與年輕患者不同。

八、有效期

24個月。

九、儲存條件

塔拉妥單抗及其配套靜脈注射液穩定劑(IVSS)需在2°C至8°C條件下冷藏保存，並註意避光，嚴禁冷凍。在臨床使用前，若需臨時存放，可將原包裝完整的小瓶置於20°C至25°C室溫環境中，最長保存時間不超過24小時，期間仍需保持避光狀態。

十、藥代動力學

1、分配

塔拉妥單抗穩態分佈容積為8.6L(18.3%)。

2、代謝

塔拉妥單抗有望通過分解代謝途徑代謝成小肽。

3、消除

在小細胞肺癌患者中，T塔拉妥單抗的中位終末消除半衰期(最小值、最大值)為11.2(4.3至26.5)天，估計全身清除率為0.65L/天(44%)。