塞爾帕替尼 (Selpercatinib) 完整用藥指南：RET 抑制劑適應症、用法用量及安全須知

　　藥品概述

　　塞爾帕替尼是一種口服的高選擇性RET(轉染重排)酪胺酸激酶抑制劑，透過特異性阻斷RET激酶的異常活化，抑制腫瘤細胞的增殖和存活。該藥物已在全球多個國家和地區核准用於治療RET基因改變相關的晚期實體瘤。

　　適應症

　　塞爾帕替尼單一藥物適用於以下RET基因改變相關腫瘤的治療：

　　成人患者：

　　過去未接受過RET抑制劑治療的晚期RET融合陽性非小細胞肺癌(NSCLC)

　　當非RET標靶治療臨床效益有限或已用盡時，用於晚期RET融合陽性實體瘤

　　12歲及以上青少年及成人患者：

　　放射性碘難治性(若適用放射性碘治療)晚期RET融合陽性甲狀腺癌

　　晚期RET突變型甲狀腺髓樣癌(MTC)

　　用法用量

　　用藥前要求

　　塞爾帕替尼治療需由具有抗癌藥物治療經驗的醫師啟動和監督。所有患者用藥前必須透過經驗證的方法確認存在RET基因改變，其中甲狀腺髓樣癌需確認RET突變，其他腫瘤需確認RET融合。

　　建議劑量

　　基於患者體重確定起始劑量：

　　體重低於50kg：120mg口服，每日兩次

　　體重50kg及以上：160mg口服，每日兩次

　　若用藥期間發生嘔吐或漏服，無需補服，按原計畫時間服用下一劑即可。治療應持續至疾病進展或出現不可耐受的毒性。

　　合併用藥的劑量調整

　　若需合併使用強效CYP3A抑制劑，當前塞爾帕替尼劑量需減少50%。停用強效CYP3A抑制劑後，待抑制劑經過3-5個半衰期，恢復至合併用藥前的劑量。

　　給藥方式

　　塞爾帕替尼為口服給藥，需整粒/整片吞服，不可打開、咀嚼、碾碎或撥開。若無法吞服大規格錠劑，可選擇小規格錠劑組合以達到目標劑量。

　　每日兩次服藥時間應盡量固定，可與或不與食物同服。若需合併使用質子幫浦抑制劑，需隨餐服用塞爾帕替尼；若合併使用H2受體拮抗劑，需在服藥前2小時或服藥後10小時使用。

　　特殊族群用藥

　　老年人

　　基於年齡無需調整劑量。65歲及以上患者與年輕患者的不良事件發生率和治療有效性無總體差異，但75歲及以上患者的臨床數據有限。

　　腎功能損傷

　　輕度、中度或重度腎功能損傷患者無需調整劑量。末期腎病或接受透析治療的患者目前尚無可用的臨床數據。

　　肝功能損傷

　　輕度(Child-Pugh A級)或中度(Child-Pugh B級)損傷：無需調整劑量，但需密切監測患者的安全性

　　重度(Child-Pugh C級)：建議劑量為80mg口服，每日兩次

　　兒科族群

　　12歲以下兒童禁用本品。

　　12歲及以上兒童可用於治療RET突變型甲狀腺髓樣癌和RET融合陽性甲狀腺癌，需按體重給藥。用藥期間需監測骨骺生長板，尤其是開放性骨骺的青少年患者。若出現生長板異常，需結合風險-效益評估決定是否暫停或停藥。

　　生育能力與避孕

　　育齡期女性在用藥期間及末次給藥後至少1週內，必須採取高效避孕措施。有育齡期女性伴侶的男性，在用藥期間及末次給藥後至少1週內需採取有效避孕措施。

　　基於動物研究結果，塞爾帕替尼可能損害男性和女性的生育能力。建議有生育需求的患者在治療前諮詢生育力保存相關事宜。

　　妊娠與哺乳

　　妊娠期禁用本品。動物研究顯示塞爾帕替尼具有生殖毒性，目前尚無人類妊娠期間使用的充分數據。僅在潛在效益大於胎兒風險時，方可在妊娠期使用。

　　哺乳期禁用本品。用藥期間及末次給藥後至少1週內停止哺乳。目前尚不清楚塞爾帕替尼是否經人乳分泌，但其對母乳餵養嬰兒存在潛在風險。

　　駕駛與操作機器

　　本品可能引起疲勞或頭暈，對駕駛和操作機器的能力有輕微影響。用藥期間患者應謹慎駕駛或操作精密機器。

　　警告和預防措施

　　間質性肺病(ILD)/肺炎

　　使用塞爾帕替尼可能發生嚴重、危及生命或致死性的間質性肺病/肺炎。醫師應密切監測患者是否出現呼吸困難、咳嗽、發燒等肺部症狀。出現疑似症狀時應立即暫停用藥並進行排查，根據嚴重程度選擇暫停用藥、減量或永久停藥。

　　轉胺酶升高

　　臨床試驗中，59.4%的患者出現ALT升高，61%的患者出現AST升高，其中14.1%和9.5%分別為3/4級升高。用藥前需檢測基線肝功能，前3個月每2週監測1次，之後3個月每月監測1次，此後根據臨床需要調整監測頻率。出現肝功能異常時需按規定調整劑量。

　　高血壓

　　44.8%有高血壓病史的患者和41.7%無高血壓病史的患者會出現治療相關的血壓升高，19.8%的總人群出現3級高血壓。用藥前需控制患者的基礎血壓，治療期間定期監測血壓，必要時啟動降壓治療。若血壓無法透過藥物控制，應永久停藥。

　　QT間期延長

　　塞爾帕替尼可能延長QT間期。先天性長QT症候群、後天性長QT症候群或心律不整高風險患者應慎用本品。用藥前需確保患者QTcF≤470ms且電解質正常。用藥後第1週、前6個月每月監測心電圖和電解質，腹瀉或嘔吐患者應增加監測頻率。糾正低鉀、低鎂或低鈣後再開始用藥，合併使用延長QT間期的藥物時需加強監測。

　　甲狀腺功能減退

　　甲狀腺功能減退是本品常見的不良反應。用藥前需檢測基線甲狀腺功能，治療期間定期複查。若出現甲狀腺功能減退，應按標準治療方案進行替代治療。需要注意的是，塞爾帕替尼可能抑制甲狀腺素(T4)向三碘甲狀腺原氨酸(T3)轉化，當左甲狀腺素替代治療效果不佳時，可考慮補充碘塞羅寧。

　　過敏反應

　　過敏反應多發生於曾接受抗PD-1/PD-L1免疫治療的非小細胞肺癌患者，表現為發燒、皮疹、關節痛/肌痛伴血小板減少或轉胺酶升高。出現過敏反應後需暫停用藥並啟動類固醇治療，根據嚴重程度調整劑量。

　　出血事件

　　使用塞爾帕替尼可能發生嚴重甚至致死性的出血事件，如腦出血、咳血等。出現危及生命或復發的嚴重出血時，應永久停藥。

　　腫瘤溶解症候群(TLS)

　　高腫瘤負荷、慢性腎功能不全、少尿、脫水、低血壓、酸性尿等腫瘤溶解症候群高風險族群，在治療期間需密切監測相關指標，必要時予以水化等預防措施。

　　兒科患者股骨骨骺滑脫

　　18歲以下患者使用本品可能出現股骨骨骺滑脫。醫師應監測患者是否出現髖/膝關節疼痛、不明原因跛行等症狀，一旦出現應及時干預。

　　嚴重皮膚不良反應(SCARs)

　　使用本品可能發生包括史蒂文斯-約翰遜症候群(SJS)在內的嚴重皮膚不良反應，甚至可能致死。若患者出現皮疹、黏膜潰瘍、皮膚剝脫等症狀，應立即停藥並就醫。確診為史蒂文斯-約翰遜症候群後，禁止再次使用本品。

　　強效CYP3A誘導劑

　　禁止將塞爾帕替尼與強效CYP3A誘導劑併用，如卡馬西平、利福平、聖約翰草等，否則會顯著降低塞爾帕替尼的血藥濃度，影響療效。

　　藥物交互作用

　　其他藥物對塞爾帕替尼的影響

　　塞爾帕替尼主要透過CYP3A4代謝，同時也是P-gp和BCRP的受質。

　　升高塞爾帕替尼濃度：併用強效CYP3A和/或P-gp抑制劑(如伊曲康唑、酮康唑、利托那韋等)時，需按規定減少塞爾帕替尼的劑量

　　降低塞爾帕替尼濃度：禁止併用強效CYP3A4誘導劑(如利福平、卡馬西平、聖約翰草等)，否則塞爾帕替尼的暴露量可降低70%-87%

　　塞爾帕替尼對其他藥物的影響

　　升高其他藥物濃度

　　敏感CYP2C8受質(如瑞格列奈、太平洋紫杉醇等)：應避免併用，塞爾帕替尼可使瑞格列奈的AUC升高188%

　　敏感CYP3A4受質(如咪達唑侖、辛伐他汀等)：應避免併用，塞爾帕替尼可使咪達唑侖的AUC升高54%

　　P-gp受質(如地高辛、達比加群等)：需謹慎併用，尤其是治療窗窄的藥物。塞爾帕替尼可使達比加群的AUC升高38%

　　降低其他藥物療效

　　塞爾帕替尼可能抑制D2脫碘酶，減少左甲狀腺素向活性T3轉化，導致左甲狀腺素替代治療效果不佳。必要時可補充碘塞羅寧。

　　影響胃pH的藥物

　　併用質子幫浦抑制劑時，空腹服用會降低塞爾帕替尼的暴露量，因此需隨餐服用

　　併用H2受體拮抗劑時，需間隔2小時以上服用

　　不良反應

　　總體安全性特徵

　　基於LIBRETTO-001(I/Ⅱ期)、LIBRETTO-431(Ⅲ期)、LIBRETTO-531(Ⅲ期)三項研究的整合數據，最常見的嚴重不良反應(發生率≥1%)為肺炎(5.3%)、出血(2.4%)、腹痛(2.1%)、血鈉降低(2.0%)、腹瀉(1.5%)、過敏反應(1.4%)、嘔吐(1.3%)、肌酐升高(1.3%)、發燒(1.3%)、尿路感染(1.3%)、ALT升高(1.0%)、AST升高(1.0%)。

　　8.8%的患者因不良事件永久停藥，最常見的原因為ALT升高(0.7%)、疲勞(0.5%)、AST升高(0.4%)。

　　按系統分類的不良反應

　　感染及侵襲類疾病：尿路感染(十分常見)、肺炎(十分常見)

　　免疫系統疾病：過敏反應(常見)

　　內分泌疾病：甲狀腺功能減退(十分常見)

　　代謝及營養類疾病：食慾減退(十分常見)

　　神經系統疾病：頭痛(十分常見)、頭暈(十分常見)

　　心臟疾病：QT間期延長(十分常見)

　　血管及淋巴管類疾病：高血壓(十分常見)、出血(十分常見)

　　呼吸系統、胸及縱隔疾病：間質性肺病/肺炎(常見)、乳糜胸(常見)

　　胃腸系統疾病：腹瀉(十分常見)、口乾(十分常見)、腹痛(十分常見)、便秘(十分常見)、噁心(十分常見)、嘔吐(十分常見)、口腔炎(十分常見)、乳糜腹水(常見)

　　皮膚及皮下組織疾病：皮疹(十分常見)、史蒂文斯-約翰遜症候群(發生率未知)

　　肌肉骨骼及結締組織疾病：股骨頭骨骺滑脫(常見)

　　生殖系統及乳腺疾病：勃起功能障礙(十分常見)

　　全身性疾病及給藥部位反應：水腫(十分常見)、疲勞(十分常見)、發燒(十分常見)

　　檢查指標異常：AST升高(十分常見)、ALT升高(十分常見)、血鈣降低(十分常見)、淋巴細胞減少(十分常見)、白細胞減少(十分常見)、白蛋白降低(十分常見)、肌酐升高(十分常見)、血鈉降低(十分常見)、鹼性磷酸酶升高(十分常見)、血小板減少(十分常見)、總膽紅素升高(十分常見)、中性粒細胞減少(十分常見)、血紅蛋白降低(十分常見)、血鎂降低(十分常見)、血鉀降低(十分常見)

　　特定不良反應詳情

　　轉胺酶升高：中位發生時間為用藥後4.4-6.1週，需按規定調整劑量

　　QT間期延長：8.1%(LIBRETTO-001)、5.1%(LIBRETTO-431)、3.7%(LIBRETTO-531)的患者QTcF＞500ms，無尖端扭轉型室速報告，0.2%的患者因QT延長永久停藥

　　高血壓：基線收縮壓中位升高32mmHg，44.8%有高血壓史、41.7%無高血壓史的患者出現治療相關高血壓，19.8%出現3級高血壓，0.2%因高血壓永久停藥

　　過敏反應：整體發生率5.7%，曾接受抗PD-1/PD-L1治療的患者發生率更高(16.6%)，中位發生時間1.7-4.4週

　　出血事件：2.5%的患者出現≥3級出血，0.5%為致死性出血(如腦出血、咳血)，中位發生時間10.7-34.1週

　　特殊族群不良反應

　　兒科患者：18歲以下患者中股骨骨骺滑脫的發生率為6.4%，無其他獨特的安全性訊號

　　老年患者：65歲及以上患者的嚴重不良事件發生率高於65歲以下患者，85歲及以上患者的停藥率更高

　　禁忌症

　　對塞爾帕替尼或本品中任何輔料過敏者禁用。