司帕生坦的作用與用途？

司帕生坦是一種單分子雙重內皮素血管緊張素受體拮抗劑(DEARA)，目前正在研究用於治療局灶節段性腎小球硬化(FSGS)和IgA腎病(IgAN)。

作用與用途

是一種單分子，具有內皮素a型受體(ETaR)和血管緊張素II 1型受體(AT1R)的拮抗作用。通過選擇性阻斷兩種有效的血管收縮劑和有絲分裂藥物Ang II和內皮素1（ET-1）在其各自受體上的作用，從而減少IgA腎病患者的蛋白尿。

2023年2月17日，美國FDA加速批准司帕生坦上市，用於降低有快速疾病進展風險的原發性免疫球蛋白A腎病(IgAN)成人患者的蛋白尿，一般情況下，尿蛋白/肌酐比值(UPCR)≥1.5g/g。

推薦劑量

初始司帕生坦治療時，需每天一次200mg。 14天后，應根據患者的耐受情況增加至推薦劑量400mg，每天一次，患者應在每天大致相同的時間用藥。中斷服藥後重新開始司帕生坦治療時，應考慮從200mg每天一次開始滴定司帕生坦。 14天之後，提高到每天一次400毫克的建議劑量。

臨床療效

背景：局灶節段性腎小球硬化(FSGS)治療的需求尚未得到滿足。在一項為期8週的2期試驗中，一種雙重內皮素-血管緊張素受體拮抗劑sparsentan減少了FSGS患者的蛋白尿。長期使用司帕生坦治療FSGS的療效和安全性尚不清楚。

方法：在這個3期試驗中，招募了8-75歲的FSGS患者(沒有已知的次要原因)，患者被隨機分配接受司帕生坦或irbesartan(活性對照)治療108週。在36週時預先指定的中期分析中評估的替代療效終點是蛋白尿的FSGS部分緩解終點(定義為尿蛋白與肌酐的比率≤1.5[蛋白和肌酐均以克計]，且該比率比基線下降>40%)。主要療效終點是最終分析時估計的腎小球濾過率(eGFR)斜率。從基線到治療結束後4週(第112週)eGFR的變化是次要終點。

結果：共有371例患者接受了隨機分組:184例被分配接受斯帕森坦治療，187例接受厄貝沙坦治療。在第36週，蛋白尿部分緩解的患者百分比在司帕生坦組為42.0%，在irbesartan組為26.0%，這一反應持續了108週。在第108週的最終分析時，eGFR斜率沒有顯著的組間差異；總斜率的組間差異(第1天至第108週)為每年每1.73平方米體表面積每分鐘0.3毫升(95%置信區間[CI]，-1.7至2.4)，從第6周至第108週的斜率(即慢性斜率)的組間差異為每年每1.73平方米每分鐘0.9毫升(95%CI，-1.3至3.0)。從基線到第112週的eGFR的平均變化是:使用司帕生坦的每1.73m2每分鐘-10.4ml，使用irbesartan的每1.73m2每分鐘-12.1ml(差異，每1.73m2每分鐘1.8ml；95%可信區間為-1.4至4.9)。司帕生坦和irbesartan具有相似的安全性，兩組的不良事件發生率相似。

結論：在FSGS患者中，108週時eGFR斜率沒有顯著的組間差異，儘管與厄貝沙坦相比，使用司帕生坦可以更大程度地減少蛋白尿。

藥代動力學

進行了群體藥代動力學(PK)分析，以表徵司帕生坦的PKs，並評估FSGS病特徵和聯合用藥作為協變量對司帕生坦PKs的影響。血樣採集自236名健康志願者、16名肝功能受損受試者和194名原發性和遺傳性FSGS患者，這些患者參加了從I期到III期的9項研究。

使用單變量向前添加和逐步向後消除分析測試了總共20個協變量，顯著性水平分別為p<0.01和p<0.001。一個具有一級吸收和吸收滯後時間的雙室模型描述了司帕生坦PKs，該模型具有比例加附加殘差(2ng/mL)。由於CYP3A自動誘導，清除率在穩態時增加了32%。

最終模型中保留的協變量包括配方、細胞色素P450(CYP)3A4抑製劑聯合給藥、性別、種族、肌酐清除率和血清鹼性磷酸酶。中劑量和強劑量CYP3A4抑製劑聯合用藥使濃度-時間曲線下面積分別增加了31.4%和191.3%。

司帕生坦的人群藥代動力學模型表明，對於同時服用中度和強CYP3A4抑製劑的患者，可能需要調整劑量，但分析的其他協變量可能不需要調整劑量。

總結

司帕生坦適用於減少有快速疾病進展風險的原發性免疫球蛋白A腎病（IgAN）成人患者的蛋白尿，通常為尿液蛋白肌酐比（UPCR）≥1.5g/g。建議患者嚴格遵醫囑用藥，用藥期間出現後及時處理。

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