破局HER2陽性腫瘤：圖卡替尼/妥卡替尼臨床應用新進展與全球藥物可及性分析

引言：HER2 靶向時代的新拓展

自從曲妥珠單抗（trastuzumab）等抗 HER2 抗體問世以來，HER2 陽性腫瘤（尤其是乳腺癌）治療取得了顯著進展。但在許多情況下，抗體類藥物在穿透血–腦屏障、在腫瘤耐藥背景下的作用受到限制。 /妥卡替尼（Tucatinib，又稱圖卡替尼、TUKYSA）作為一種口服的小分子 HER2 酪氨酸激酶抑製劑，其設計旨在提高對 HER2 信號通路的抑制能力，並兼具一定的中樞神經系統作用。隨著近年來多個臨床研究相繼公佈，妥卡替尼正逐步顯現其在乳腺癌、結直腸癌，乃至更廣泛 HER2 驅動腫瘤中的潛力。

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1. 妥卡替尼在 HER2+ 乳腺癌中的最新進展

1.1 HER2CLIMB 及其後續結果鞏固地位

妥卡替尼最初獲得廣泛關注，是基於 HER2CLIMB 研究。該研究允許有腦轉移的 HER2+ 乳腺癌患者入組，其結果顯示，妥卡替尼聯合曲妥珠單抗和卡培他濱組相比對照組在無進展生存期（PFS）和總生存（OS）上均有顯著獲益。該研究中，在有腦轉移的患者亞組中，妥卡替尼組合使中位 OS 延長 9.1 個月，中位 CNS-PFS 也顯著優於對照。

在最近幾個月，還有新的組合研究結果陸續公佈。例如，HER2CLIMB-02 研究探索將妥卡替尼加入於 T-DM1（ado-trastuzumab emtansine）治療中。最新報導顯示，與單用 T-DM1 相比，加入妥卡替尼可將疾病進展或死亡的風險進一步降低（研究中位 PFS 從 7.4 個月提升至 9.5 個月）。這一結果雖然在療效提升上並非革命性跨越，但表明妥卡替尼在後線或既有抗 HER2 抗體藥物基礎上的價值正在被持續挖掘。

整體來看，目前妥卡替尼在 HER2+ 乳腺癌中的地位已逐漸穩固，並在組合、後線或特殊亞型中繼續探索，其作用範圍正在演變為更具策略性的選擇。

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1.2 “遷移性 + 腦轉移”患者的治療選擇新視角

在臨床實踐中，腦轉移是 HER2+ 乳腺癌常見的進展部位之一，傳統抗體藥物（如曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、T-DM1）因分子較大、穿透血–腦屏障能力有限，在腦內控制效果並不理想。妥卡替尼作為小分子 HER2 抑製劑，本身俱有一定的中樞神經系統滲透性（儘管不如某些小分子 EGFR 抑製劑那樣顯著）被認為具有一定的腦轉移控制潛力。

有研究指出，在有腦轉移的患者亞組中，妥卡替尼組合可顯著延長中位 OS（例如 21.6 個月 vs 12.5 個月）以及中位 CNS-PFS（9.9 個月 vs 4.2 個月）。基於這些數據，歐洲 ESMO 和美國 ASCO 等指南已經將妥卡替尼 + 卡培他濱 + 曲妥珠單抗作為在腦轉移存在時的備選之一，在多學科協作背景下延緩局部治療（如放療、手術）的時機。

近年來，一些報導還指出，在腦轉移穩定、體內病灶控制良好情況下，將妥卡替尼作為維持或切換方案可能具備可行性。但需要指出的是，目前尚缺乏明確一線前瞻性數據支持此策略。

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2. 妥卡替尼在 HER2+ 結直腸癌中的“跨界”嘗試

2.1 MOUNTAINEER 研究推動 FDA 加速審批

2023 年，FDA 批准妥卡替尼聯合曲妥珠單抗用於 RAS 野生型、HER2 陽性的不可切除或轉移性結直腸癌（作為加速批准）。該批准基於 MOUNTAINEER 研究（NCT03043313），該研究納入 84 例患者，在此前接受氟嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康方案治療失敗的背景下給予妥卡替尼 + 曲妥珠單抗。

在這項研究中，該組合實現了約 38% 的客觀緩解率（objective response rate, ORR）和穩定疾病控制率（disease control rate）較高的表現。 FDA 的加速批准強調了其在“難治 HER2+ 結直腸癌”治療中的未滿足需求。有評論指出，這一批准不僅標誌妥卡替尼首次進入結直腸癌領域，也反映出靶向治療理念向更多癌種擴展的趨勢。

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2.2 首線結合方案探索：mFOLFOX6 + 妥卡替尼 + 曲妥珠單抗

更為前沿的是，一項早期研究正在探索將妥卡替尼加入標準化療方案用於 HER2+ 結直腸癌的一線治療。例如，有研究正在考察 mFOLFOX6（含氟嘧啶 + 奧沙利鉑方案）聯合妥卡替尼 + 曲妥珠單抗的安全性和初步療效。如果該組合在安全性許可下能夠展現較好的療效，有望改變目前 HER2+ 結直腸癌的治療順序。

不過，這類嘗試仍處於早期階段，尚未形成足夠規模的對照數據。未來能否在一線治療中超越標準化療 + 抗 EGFR / 抗 VEGF 方案，需要謹慎觀察。

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2.3 結直腸癌中 HER2 靶向的挑戰與策略

即便在 HER2+ 結直腸癌中，妥卡替尼發揮作用也面臨挑戰。已有研究指出，單純的 HER2 靶向策略（包括雙靶向抗體或小分子聯合）在一部分患者中可能出現早期進展（primary resistance），其機制與腫瘤內部異質性、共驅動信號通路激活、HER2 拷貝數低、RTK/MAPK 通路旁路激活等因素相關。

因此，在未來，選擇更精細的基因組篩選（包括 HER2 拷貝數、共存突變、ctDNA 動態監測等）可能是提升靶向成功率的關鍵。此外，抗體-藥物偶聯（ADC）、雙特異抗體、小分子 + 抗體組合、免疫治療聯用等策略，也被視為未來突破口。

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3.xa0國內可及性與全球准入挑戰

3.1 國內尚未上市與政策阻礙

正如指出，妥卡替尼（Tucatinib）的原研藥尚未在中國市場獲得上市批准，因此尚不能納入國內醫保體系。這是包括註冊審批、臨床試驗數據、國內適應症驗證、藥物審批路徑等多重複雜因素共同作用的結果。

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3.2 國際准入與定價壓力

在歐美、日本、歐盟等多個地區，妥卡替尼已獲批用於 HER2+ 乳腺癌，有些國家還在考慮或已納入結直腸癌適應症。歐洲藥監局（EMA）對 Tukysa 的評估中規定，在 HER2+ 局部進展或轉移性乳腺癌患者、至少經過兩種抗 HER2 治療失敗後可使用妥卡替尼+卡培他濱+曲妥珠單抗組合。然而，各地區價格和報銷政策差異較大，生產的原研藥（150mg×84片）在歐盟的定價，折合人民幣為四萬多元。

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3.3 仿製藥 / 國際合作 / 進入中國市場的策略路徑

在尚未上市的國家（如中國），仿製藥或引進版本（經授權或“進口仿製”）可能是較快獲得可及性的路徑。某些地區已有妥卡替尼仿製藥上市（例如老撾東盟製藥），生產的150mg×60片規格仿製藥，價格大約在兩千多人民幣。

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四、結語

妥卡替尼作為一個較新的 HER2 小分子抑製劑，其進入乳腺癌、向結直腸癌“跨界”嘗試、以及在腦轉移患者中的作用，使其成為當下 HER2 靶向治療領域極具亮點的候選藥物。

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參考資料：

Tucatinib plus trastuzumab demonstrates safety, efficacy in HER2-mutated breast cancer. Pharmacy Times.

Tucatinib plus trastuzumab for chemotherapy-refractory, HER2-positive metastatic colorectal cancer (PubMed)

Tucatinib Combinations in HER2+ Breast Cancer: HER2CLIMB-02 & HER2CLIMB-05 (OncLive)

FDA grants accelerated approval to tucatinib with trastuzumab for colorectal cancer. U.S. FDA

Clinical Trials Using Tucatinib (Cancer.gov / NCI)