圖卡替尼/妥卡替尼/曲妥珠單抗對HER2突變的轉移性乳腺癌產生持久反應

2期SGNTUC-019試驗（NCT04579380）的最終分析結果表明，在既往接受過晚期/轉移性全身治療的HER2-突變轉移性乳腺癌癌症患者中，圖卡替尼/妥卡替尼（Tucatinib）和曲妥珠單抗（trastuzumab）聯合治療具有持久的抗腫瘤活性和較高的疾病控制率（DCR）。

在31名可評估的患者中，確認的客觀反應率（ORR）為41.9%（90%CI，26.9%-58.2%）。中位反應持續時間（DOR）為18.2個月（90%CI，4.7-23.1），DCR為80.6%（90%CI，65.3%-91.2%）。中位反應時間（TTR）為1.4個月（範圍為1.2-6.2）。最終分析時的中位隨訪時間為24.9個月。

經過額外10個月的隨訪，圖卡替尼聯合曲妥珠單抗已顯示出具有臨床意義的療效，對研究治療具有持久的反應，同時在重度預處理、HER2-突變轉移性癌症患者中繼續顯示出良好的耐受性。

一、SGNTUC-019研究設計和背景

SGNTUC-019是一項開放標籤、2期、全球籃式試驗，評估了圖卡替尼聯合曲妥珠單抗（含或不含氟維司群（Faslodex））治療既往治療、局部晚期、不可切除或轉移性HER2改變實體瘤患者的安全性和有效性。癌症隊列專門招收了北美、歐洲和亞洲的患者。

癌症隊列中符合條件的患者需要患有不可切除的局部晚期或轉移性疾病，這些疾病攜帶下一代測序（NGS）——在沒有HER2過表達或擴增的情況下識別出HER2突變。其他關鍵納入標準包括至少1次局部晚期或轉移性疾病的全身治療期間或之後的疾病進展，如果患者患有激素受體（HR）陽性疾病，則之前使用CDK4/6抑製劑，根據RECIST 1.1標準可測量的疾病，以及ECOG性能狀態為0或1。

患者在21天的周期內每天兩次口服300mg的tucatinib。在第1個週期的第1天以8mg/kg的劑量靜脈注射曲妥珠單抗，然後在隨後的第1個循環中以6mg/kg的劑量注射。對於HR陽性腫瘤患者，肌肉注射氟維司群，劑量為500mg，每4週一次，在第1週期的第15天增加一劑。

試驗的主要終點是研究人員評估的ORR。次要終點包括DOR、無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）和安全性。前24週每6週進行一次疾病評估，之後每12週進行一次評估，根據RECIST 1.1標準確定反應。

基線患者特徵顯示，87%的入組患者HR陽性，所有患者均接受氟維司群治療。此外，58%的患者有小葉組織學，在晚期/轉移性環境中，既往治療線的中位數為3條。

初步結果顯示，中位隨訪時間為15個月，確認的ORR為41.9%，中位DOR為12.6個月。中位無進展生存期為9.5個月，中位總生存期為20.1個月。腹瀉是最常見的不良反應（AE），65%的患者出現腹瀉，13%的患者出現3級或更高級別的腹瀉。值得注意的是，沒有因不良事件而中斷治療。

二、安全性分析

圖卡替尼聯合曲妥珠單抗治療通常耐受良好。在納入安全人群的31名患者中，所有患者都發生了任何級別的治療緊急不良事件（TEAE），52%的患者出現了3級或更高級別的TEAE。 29%的患者報告了嚴重的TEAE。

沒有TEAE導致死亡，也沒有因毒性而中斷所有研究治療。 2名患者（6%）因TEAE而停止任何一項研究治療，兩名患者均停止使用圖卡替尼；沒有患者停用曲妥珠單抗或氟維司群。重要的是，自初步分析以來，沒有報告其他中斷。

由於TEAE導致的圖卡替尼劑量調整相對常見，39%的患者需要中斷治療，23%的患者需要減少劑量。圖卡替尼治療的中位持續時間為9.0個月（範圍為0.7-31.7），平均治療時間為10.7個月（標準差為9.1個月）。該治療具有良好的耐受性，圖卡替尼停藥率為6%，沒有因TEAE死亡。這些結果支持圖卡替尼加曲妥珠單抗作為既往治療過HER2-突變轉移性乳腺癌癌症患者的潛在治療選擇。

參考資料：https://www.onclive.com/view/tucatinib-trastuzumab-yields-durable-responses-in-her2-mutated-metastatic-breast-cancer