達拉非尼的注意事項包括哪些

在達拉非尼（Dabrafenib）的臨床研究中，出現了新的原發惡性腫瘤、BRAF野生型腫瘤的腫瘤促進作用、出血、心肌病、葡萄膜炎、嚴重發熱反應、嚴重的皮膚毒性、高血糖症、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏、吞噬血淋巴組織細胞增多症、胚胎-胎兒毒性等警告與註意事項。停藥並在恢復後減少劑量恢復，或根據嚴重程度永久停用。

1、新的原發惡性腫瘤：根據其作用機制，達拉非尼可能通過突變或其他機制激活RAS，從而促進惡性腫瘤的生長和發展。 在單藥治療的臨床試驗中，出現了皮膚鱗狀細胞癌（cuSCC）和角化棘皮瘤、基底細胞癌和新的原發性黑色素瘤，在開始使用達拉非尼之前、治療期間每2個月以及停用後最多6個月進行皮膚病學評估。

2、BRAF野生型腫瘤的腫瘤促進作用：體外實驗已經證明暴露於BRAF抑製劑的BRAF野生型細胞中MAP激酶信號傳導的反常激活和細胞增殖的增加。在達拉非尼作為單一藥物或與曲美替尼聯合使用之前，確認BRAF V600E或V600K突變狀態的證據。

3、出血：當達拉非尼與曲美替尼聯合用藥時，可發生出血，包括定義為關鍵區域或器官有症狀出血的大出血，已有死亡病例報告。成人的出血事件包括胃腸道出血、顱內出血、腦出血和腦幹出血；聯合用藥的出血事件包括鼻出血、胃腸道出血、腦出血、子宮出血、術後出血。

4、心肌病：即左心室射血分數（LVEF）比基線下降≥10%，低於機構正常下限（LLN）。心肌病的發展會導致患者中斷或停用達拉非尼。在達拉非尼聯合曲美替尼治療開始前、開始治療後一個月，然後在治療期間每隔2至3個月，通過超聲心動圖或多重採集（MUGA）掃描評估LVEF。對於症狀性心肌病或無症狀性左室功能不全超過基線20%且低於機構LLN的患者，應停用達拉非尼。

5、葡萄膜炎：臨床試驗中採用的治療方法包括類固醇和散瞳滴眼液。監測患者葡萄膜炎的視覺體徵和症狀（如視力變化、畏光、眼痛）。如果診斷為虹膜炎，進行眼部治療，並在不改變劑量的情況下繼續達拉非尼。如果嚴重葡萄膜炎（即虹膜睫狀體炎）或輕度或中度葡萄膜炎對眼部治療沒有反應，則停用達拉非尼，並按臨床指示進行治療。如果病情好轉至0級或1級，則以相同或更低的劑量恢復達拉非尼。持續2級或以上葡萄膜炎>6週的患者永久停用達拉非尼治療。

6、嚴重發熱反應：達拉非尼可發生嚴重的發熱反應和任何嚴重程度的發燒，並伴有低血壓、發冷或發冷、脫水或腎功能衰竭。與作為單一藥物的達拉非尼相比，當與曲美替尼一起給藥時，發熱的發生率和嚴重程度增加。如果患者的體溫≥100.4°F（38°C），單用時停用達拉非尼，聯合使用時兩者都停用。如果復發，也可以在發熱的第一個症狀時中斷治療。

如果患者之前有嚴重發熱反應或與並發症相關的發燒發作，則在恢復達拉非尼時服用退燒藥作為二級預防。對如果體溫在發熱發作後3天內沒有恢復到基線，或與並發症相關的發熱，如脫水、低血壓、腎功能衰竭或嚴重發冷/發冷，且沒有活動性感染的證據，則對第二次或隨後的發熱至少給予5天皮質類固醇（如潑尼松，每天10mg）。

7、嚴重的皮膚毒性：出現了嚴重的皮膚不良反應（SCARs），包括Stevens-Johnson綜合徵（SJS）和伴有嗜酸性粒細胞增多和全身症狀的藥物反應（DRESS），這些反應可能危及生命或致命。監測是否有新的或惡化的嚴重皮膚反應。永久停止使用達拉非尼治療SCARs。 對於其他皮膚毒性，對於無法忍受或嚴重的皮膚毒性，停止使用達拉非尼。

8、高血糖症：在糖尿病或高血糖患者開始服用達拉非尼時，根據臨床情況監測血糖水平。根據臨床指示啟動或優化抗高血糖藥物。

9、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏：達拉非尼含有磺酰胺部分，在葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏症患者中具有溶血性貧血的潛在風險。在服用達拉非尼的同時監測G6PD缺乏症患者的溶血性貧血跡象。

10、噬血淋巴組織細胞增多症：當達拉非尼與曲美替尼一起給藥時，已在上市後環境中觀察到吞噬血淋巴組織細胞增多症（HLH）。如果懷疑HLH，中斷治療。如果確認HLH，停止治療並開始對HLH進行適當的管理。

11、胚胎-胎兒毒性：根據動物研究的結果及其作用機制，達拉非尼在給孕婦服用時會對胎兒造成傷害。達拉非尼對大鼠的致畸性和胚胎毒性是成人臨床推薦劑量下人體暴露量的三倍。告知孕婦對胎兒的潛在風險。建議有生育潛力的女性患者在使用藥物治療期間和最後一次給藥後的2週內使用有效的非激素避孕藥，因為達拉非尼會使激素避孕藥無效。