FDA批准優先審查阿阿達格拉西布/西妥昔單抗聯合治療KRAS G12C突變型結直腸癌

美國食品藥品監督管理局（FDA）已接受一項補充新藥申請（sNDA）進行優先審查，尋求批准阿達格列西布（adagrasib）與西妥昔單抗（cetuximab）聯合用於既往接受過治療的局部晚期或轉移性KRAS G12C突變結直腸癌（CRC）患者。

新藥申請得到了多短期1b/2期KRYSTAL-1研究（NCT03785249）數據的支持，在該研究中，單用阿達格列西布或與其他抗癌藥物聯合治療可產生具有臨床意義的活性，並且對KRAS G12C突變晚期實體瘤患者俱有可耐受的毒性。在該試驗的CRC隊列中，單用阿達格列西布或與西妥昔單抗聯合治療在該患者群體中產生了令人鼓舞的反應。

在17.5個月的中位隨訪中，共有28名患者的客觀緩解率（ORR）為46%（95%CI，28%-66%）。所有答复都是部分的；其餘54%的患者病情穩定。緩解持續時間的中位數為7.6個月（95%可信區間為5.7-不可估計）。值得注意的是，FDA已將聯合療法的處方藥使用者費用法案（PDUFA）目標日期指定為2024年6月21日。

阿達格列西布是一種強效、高選擇性的口服KRAS G12C小分子抑製劑，針對持續靶向抑制進行了優化。 KRAS G12C突變是致癌因素，大約14%的非小細胞肺癌（NSCLC）患者、3%至4%的結直腸癌患者以及1%至2%的其他癌症患者出現這種突變。 2022年12月，根據KRYSTAL-1.1的研究結果，阿達格列西布獲得了FDA的加速批准，用於治療KRAS G12C突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者。

KRYSTAL-1的研究結果也支持FDA在2022年12月對KRAS G12C突變晚期結直腸癌患者進行聯合治療的突破性治療指定。這項非隨機開放試驗納入了18歲以上的成年患者，這些患者經組織學確診為晚期、不可切除或轉移性KRAS G12C突變結直腸癌。此外，患者必須沒有其他可用的治療選擇；ECOG績效得分為0或1；和可測量的疾病。排除標準包括活動性中樞神經系統轉移、癌性腦膜炎、以及在開始阿達格列西布治療前2週內進行全身或放射治療。

在試點1b期隊列中，患者接受口服阿達格列西布（600mg，每日兩次）和靜脈注射西妥昔單抗的聯合治療。西妥昔單抗的初始負荷劑量為400mg/m2體表面積，隨後每週一次或每兩週一次以500mg/m2的劑量給藥250mg/m2。1b期組合隊列的主要終點是安全性；次要終點包括腫瘤緩解結果。聯合用藥的中位反應時間為1.4個月（範圍為1.2-19.2），在CRC隊列（n=32）的所有患者中，中位無進展生存期為6.9個月（95%CI，5.4-8.1）。值得注意的是，中位總生存期為13.4個月（95%CI，9.5-20.1）。

關於安全性，任何級別的治療相關不良反應（TRAEs）在100%的患者中發生。至少20%的患者出現的不良事件包括噁心（62%）、腹瀉（56%）、嘔吐（53%）、痤瘡樣皮炎（47%）、疲勞（47%）、皮膚乾燥（41%）、頭痛（31%）、頭暈（25%）、斑丘疹（25%）和口腔炎（22%）。 11名患者服用了阿達格列西布（31%）或西妥昔單抗（3%）因TRAEs而減少。 5例患者因輸注相關反應、不適和血管沖洗而停止西妥昔單抗治療。