他拉唑帕利加他澤司他是安全的，在mCRPC中產生臨床獲益的跡象

根據1a/1b期試驗（NCT04846478）的數據，用他拉唑帕利/他拉唑帕尼（Talazoparib）和他澤司他（Tazemetostat）聯合治療產生了預期水平的骨髓抑制和可接受的安全性，並且在一些生物標誌物選擇的轉移性去勢耐受性前列腺癌症（mCRPC）患者中觀察到了臨床益處。

2025年公佈的研究結果表明，以推薦的2期劑量（RP2D；n=12）治療的可評估患者的總體反應率（ORR）為8.3%，其中唯一反應者實現了未經證實的部分反應。病情穩定率為33.3%，病情進展率為58.3%。在可評估PSA反應的前列腺特異性抗原（PSA）水平至少為2ng/dL的患者中（n=23），13.1%的患者從第1週期第1天開始PSA水平至少下降了50%。此外，17.4%的患者PSA下降至少30%。

關於安全性，所有接受RP2D治療的可評估患者（n=27）都經歷了至少1次與治療相關的不良反應（TRAE）。 59%的患者發生了3級或更高級別的TRAE，最常見的包括血小板減少症、貧血、疲勞、中性粒細胞減少症、白血球減少症、淋巴細胞減少症和高血糖症。

在經過大量預處理、生物標誌物未經選擇的人群中，RP2D的他拉唑帕利和他澤司他與預期的骨髓抑制有關，但在其他方面可接受的安全性，在少數患者中可見臨床益處。

一、第一階段試驗設計

在設計1期研究時，研究人員假設，塔拉佐帕尼的PARP抑制和他嗪托斯坦的EZH2抑制可以安全地聯合使用，並在mCRPC患者中產生臨床反應。

該研究招募了腺癌或神經內分泌組織學的mCRPC患者，這些患者在接受雄激素受體途徑抑製劑和紫杉烷類化療之前經歷了疾病進展。被認為不適合紫杉烷的患者被允許註冊。允許之前使用PARP抑製劑進行治療，並且沒有選擇人群作為生物標誌物。根據RECIST 1.1標準，患者需要可評估其反應，定義為PSA水平超過2ng/dL或可測量的疾病。

在1a期劑量遞增期間，研究人員評估了該組合的5個不同劑量水平，每個劑量水平招募了3至6名患者：

他拉唑帕利0.5mg，每日一次，他澤司他400mg，每日兩次

他拉唑帕利0.5mg，每日一次，他澤司他600mg，每日兩次

他拉唑帕利0.75mg，每日一次，他澤司他600mg，每日兩次

他拉唑帕利0.75mg，每日一次，他澤司他800mg，每日兩次

他拉唑帕利1mg，每日一次，他澤司他800mg，每日兩次

選擇用於擴大的劑量水平為0.75mg的他拉唑帕利，每天一次，加上800mg的他嗪托斯坦，每天兩次。

安全性/耐受性是主要終點，通過劑量限制毒性和不良事件等級進行測量。確定RP2D是另一個主要終點。 ORR是次要終點；其他療效指標，如反應持續時間、無進展生存期和臨床受益率，是探索性終點。

在接受RP2D治療的患者中（n=27），中位治療時間為3.4個月（範圍為0.9-17.7）；22.2%的患者繼續接受治療超過270天，在數據截止時，7.4%的患者仍在接受治療。停止治療的原因包括影像學疾病進展（48.2%）、臨床/症狀進展（25.9%）、PSA進展（7.4%）、醫生決定（3.7%）、同意書撤回（3.7%）和不可接受的不良事件（3.7%）。

二、附加安全數據

在RP2D中，51.9%的患者需要調整劑量，其中25.9%需要調整他拉唑帕利的劑量，48.1%需要調整他澤司他的劑量。 RP2D報告的最常見的任何級別TRAE包括血小板計數減少、貧血、疲勞、噁心、中性粒細胞計數減少、白細胞計數減少、頭暈、天冬氨酸轉氨酶水平升高、腹瀉、嘔吐、呼吸困難、頭痛、低磷酸鹽血症、低鈣血症。

參考資料：https://www.onclive.com/view/talazoparib-plus-tazemetostat-is-safe-generates-signs-of-clinical-benefit-in-mcrpc