索托拉西布(AMG 510)是什麼藥及其作用機制與主要適應症介紹

索托拉西布（Sotorasib，研發代號AMG 510，商品名Lumakras）是一種針對KRAS G12C突變的口服小分子靶向藥，由安進公司（Amgen）研發。 KRAS突變是多種實體瘤的驅動基因之一，其中G12C突變在非小細胞肺癌（NSCLC）及部分結直腸癌中較為常見。過去，KRAS突變長期被認為是“不可成藥”的靶點，而索托拉西布的上市被視為該領域的重大突破。

索托拉西布是一種不可逆抑製劑，能夠與KRAS G12C突變蛋白的半胱氨酸殘基（Cys12）特異性結合，將其鎖定在失活的GDP結合狀態，從而阻斷KRAS信號通路的下游活化。這種機制有效切斷了驅動腫瘤細胞生長和分裂的關鍵信號，與化療或傳統多靶點抑製劑不同，它能精準作用於突變蛋白，減少對正常細胞的影響，從而在保證療效的同時降低部分不必要的毒副反應。

在2021年，美國FDA加速批准索托拉西布用於治療經至少一次系統治療後，攜帶KRAS G12C突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌成人患者。除此之外，索托拉西佈在結直腸癌、胰腺癌等多種KRAS G12C陽性腫瘤中也展現出潛在療效，目前多項臨床試驗正在進行，以評估其在更多腫瘤類型中的應用前景。

索托拉西布的成功不僅為KRAS G12C突變患者提供了新的治療選擇，也為靶向“不可成藥”突變提供了全新範式。然而，臨床上部分患者在使用一段時間後會出現耐藥現象，可能與KRAS二級突變或旁路信號激活有關。未來，聯合EGFR抑製劑、免疫治療或化療的策略有望延長療效持續時間，並擴大受益人群。總的來說，索托拉西布的問世標誌著KRAS靶向治療的時代正式開啟。

參考資料：https://www.drugs.com/