塞尔帕替尼 (Selpercatinib) 完整用药指南：RET 抑制剂适应症、用法用量及安全须知

　　药品概述

　　塞尔帕替尼是一种口服的高选择性RET(转染重排)酪氨酸激酶抑制剂，通过特异性阻断RET激酶的异常激活，抑制肿瘤细胞的增殖和存活。该药物已在全球多个国家和地区获批用于治疗RET基因改变相关的晚期实体瘤。

　　适应症

　　塞尔帕替尼单药适用于以下RET基因改变相关肿瘤的治疗：

　　成人患者：

　　既往未接受过RET抑制剂治疗的晚期RET融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC)

　　当非RET靶向治疗临床获益有限或已穷尽时，用于晚期RET融合阳性实体瘤

　　12岁及以上青少年及成人患者：

　　放射性碘难治性(若适用放射性碘治疗)晚期RET融合阳性甲状腺癌

　　晚期RET突变型甲状腺髓样癌(MTC)

　　用法用量

　　用药前要求

　　塞尔帕替尼治疗需由具有抗癌药物治疗经验的医生启动和监督。所有患者用药前必须通过经验证的方法确认存在RET基因改变，其中甲状腺髓样癌需确认RET突变，其他肿瘤需确认RET融合。

　　推荐剂量

　　基于患者体重确定起始剂量：

　　体重低于50kg：120mg口服，每日两次

　　体重50kg及以上：160mg口服，每日两次

　　若用药期间发生呕吐或漏服，无需补服，按原计划时间服用下一剂即可。治疗应持续至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

　　联合用药的剂量调整

　　若需联合使用强效CYP3A抑制剂，当前塞尔帕替尼剂量需减少50%。停用强效CYP3A抑制剂后，待抑制剂经过3-5个半衰期，恢复至联用前的剂量。

　　给药方式

　　塞尔帕替尼为口服给药，需整粒/整片吞服，不可打开、咀嚼、碾碎或掰开。若无法吞服大规格片剂，可选择小规格片剂组合以达到目标剂量。

　　每日两次服药时间应尽量固定，可与或不与食物同服。若需联用质子泵抑制剂，需随餐服用塞尔帕替尼；若联用H2受体拮抗剂，需在服药前2小时或服药后10小时使用。

　　特殊人群用药

　　老年人

　　基于年龄无需调整剂量。65岁及以上患者与年轻患者的不良事件发生率和治疗有效性无总体差异，但75岁及以上患者的临床数据有限。

　　肾功能损伤

　　轻度、中度或重度肾功能损伤患者无需调整剂量。终末期肾病或接受透析治疗的患者目前尚无可用的临床数据。

　　肝功能损伤

　　轻度(Child-Pugh A级)或中度(Child-Pugh B级)损伤：无需调整剂量，但需密切监测患者的安全性

　　重度(Child-Pugh C级)：推荐剂量为80mg口服，每日两次

　　儿科人群

　　12岁以下儿童禁用本品。

　　12岁及以上儿童可用于治疗RET突变型甲状腺髓样癌和RET融合阳性甲状腺癌，需按体重给药。用药期间需监测骨骺生长板，尤其是开放性骨骺的青少年患者。若出现生长板异常，需结合风险-获益评估决定是否暂停或停药。

　　生育能力与避孕

　　育龄期女性在用药期间及末次给药后至少1周内，必须采取高效避孕措施。有育龄期女性伴侣的男性，在用药期间及末次给药后至少1周内需采取有效避孕措施。

　　基于动物研究结果，塞尔帕替尼可能损害男性和女性的生育能力。建议有生育需求的患者在治疗前咨询生育力保存相关事宜。

　　妊娠与哺乳

　　妊娠期禁用本品。动物研究显示塞尔帕替尼具有生殖毒性，目前尚无人类妊娠期间使用的充分数据。仅在潜在获益大于胎儿风险时，方可在妊娠期使用。

　　哺乳期禁用本品。用药期间及末次给药后至少1周内停止哺乳。目前尚不清楚塞尔帕替尼是否经人乳分泌，但其对母乳喂养婴儿存在潜在风险。

　　驾驶与操作机器

　　本品可能引起疲劳或头晕，对驾驶和操作机器的能力有轻微影响。用药期间患者应谨慎驾驶或操作精密机器。

　　警告和预防措施

　　间质性肺病(ILD)/肺炎

　　使用塞尔帕替尼可能发生严重、危及生命或致死性的间质性肺病/肺炎。医生应密切监测患者是否出现呼吸困难、咳嗽、发热等肺部症状。出现疑似症状时应立即暂停用药并进行排查，根据严重程度选择暂停用药、减量或永久停药。

　　转氨酶升高

　　临床试验中，59.4%的患者出现ALT升高，61%的患者出现AST升高，其中14.1%和9.5%分别为3/4级升高。用药前需检测基线肝功能，前3个月每2周监测1次，之后3个月每月监测1次，此后根据临床需要调整监测频率。出现肝功能异常时需按规定调整剂量。

　　高血压

　　44.8%有高血压史的患者和41.7%无高血压史的患者会出现治疗相关的血压升高，19.8%的总人群出现3级高血压。用药前需控制患者的基础血压，治疗期间定期监测血压，必要时启动降压治疗。若血压无法通过药物控制，应永久停药。

　　QT间期延长

　　塞尔帕替尼可能延长QT间期。先天性长QT综合征、获得性长QT综合征或心律失常高风险患者应慎用本品。用药前需确保患者QTcF≤470ms且电解质正常。用药后第1周、前6个月每月监测心电图和电解质，腹泻或呕吐患者应增加监测频率。纠正低钾、低镁或低钙后再开始用药，联用延长QT间期的药物时需加强监测。

　　甲状腺功能减退

　　甲状腺功能减退是本品常见的不良反应。用药前需检测基线甲状腺功能，治疗期间定期复查。若出现甲状腺功能减退，应按标准治疗方案进行替代治疗。需要注意的是，塞尔帕替尼可能抑制甲状腺素(T4)向三碘甲状腺原氨酸(T3)转化，当左甲状腺素替代治疗效果不佳时，可考虑补充碘塞罗宁。

　　超敏反应

　　超敏反应多发生于曾接受抗PD-1/PD-L1免疫治疗的非小细胞肺癌患者，表现为发热、皮疹、关节痛/肌痛伴血小板减少或转氨酶升高。出现超敏反应后需暂停用药并启动激素治疗，根据严重程度调整剂量。

　　出血事件

　　使用塞尔帕替尼可能发生严重甚至致死性的出血事件，如脑出血、咯血等。出现危及生命或复发的严重出血时，应永久停药。

　　肿瘤溶解综合征(TLS)

　　高肿瘤负荷、慢性肾功能不全、少尿、脱水、低血压、酸性尿等肿瘤溶解综合征高风险人群，在治疗期间需密切监测相关指标，必要时予以水化等预防措施。

　　儿科患者股骨骨骺滑脱

　　18岁以下患者使用本品可能出现股骨骨骺滑脱。医生应监测患者是否出现髋/膝关节疼痛、不明原因跛行等症状，一旦出现应及时干预。

　　严重皮肤不良反应(SCARs)

　　使用本品可能发生包括史蒂文斯-约翰逊综合征(SJS)在内的严重皮肤不良反应，甚至可能致死。若患者出现皮疹、黏膜溃疡、皮肤剥脱等症状，应立即停药并就医。确诊为史蒂文斯-约翰逊综合征后，禁止再次使用本品。

　　强效CYP3A诱导剂

　　禁止将塞尔帕替尼与强效CYP3A诱导剂联用，如卡马西平、利福平、圣约翰草等，否则会显著降低塞尔帕替尼的血药浓度，影响疗效。

　　药物相互作用

　　其他药物对塞尔帕替尼的影响

　　塞尔帕替尼主要通过CYP3A4代谢，同时也是P-gp和BCRP的底物。

　　升高塞尔帕替尼浓度：联用强效CYP3A和/或P-gp抑制剂(如伊曲康唑、酮康唑、利托那韦等)时，需按规定减少塞尔帕替尼的剂量

　　降低塞尔帕替尼浓度：禁止联用强效CYP3A4诱导剂(如利福平、卡马西平、圣约翰草等)，否则塞尔帕替尼的暴露量可降低70%-87%

　　塞尔帕替尼对其他药物的影响

　　升高其他药物浓度

　　敏感CYP2C8底物(如瑞格列奈、紫杉醇等)：应避免联用，塞尔帕替尼可使瑞格列奈的AUC升高188%

　　敏感CYP3A4底物(如咪达唑仑、辛伐他汀等)：应避免联用，塞尔帕替尼可使咪达唑仑的AUC升高54%

　　P-gp底物(如地高辛、达比加群等)：需谨慎联用，尤其是治疗窗窄的药物。塞尔帕替尼可使达比加群的AUC升高38%

　　降低其他药物疗效

　　塞尔帕替尼可能抑制D2脱碘酶，减少左甲状腺素向活性T3转化，导致左甲状腺素替代治疗效果不佳。必要时可补充碘塞罗宁。

　　影响胃pH的药物

　　联用质子泵抑制剂时，空腹服用会降低塞尔帕替尼的暴露量，因此需随餐服用

　　联用H2受体拮抗剂时，需间隔2小时以上服用

　　不良反应

　　总体安全性特征

　　基于LIBRETTO-001(I/Ⅱ期)、LIBRETTO-431(Ⅲ期)、LIBRETTO-531(Ⅲ期)三项研究的整合数据，最常见的严重不良反应(发生率≥1%)为肺炎(5.3%)、出血(2.4%)、腹痛(2.1%)、血钠降低(2.0%)、腹泻(1.5%)、超敏反应(1.4%)、呕吐(1.3%)、肌酐升高(1.3%)、发热(1.3%)、尿路感染(1.3%)、ALT升高(1.0%)、AST升高(1.0%)。

　　8.8%的患者因不良事件永久停药，最常见的原因为ALT升高(0.7%)、疲劳(0.5%)、AST升高(0.4%)。

　　按系统分类的不良反应

　　感染及侵染类疾病：尿路感染(十分常见)、肺炎(十分常见)

　　免疫系统疾病：超敏反应(常见)

　　内分泌疾病：甲状腺功能减退(十分常见)

　　代谢及营养类疾病：食欲减退(十分常见)

　　神经系统疾病：头痛(十分常见)、头晕(十分常见)

　　心脏疾病：QT间期延长(十分常见)

　　血管及淋巴管类疾病：高血压(十分常见)、出血(十分常见)

　　呼吸系统、胸及纵隔疾病：间质性肺病/肺炎(常见)、乳糜胸(常见)

　　胃肠系统疾病：腹泻(十分常见)、口干(十分常见)、腹痛(十分常见)、便秘(十分常见)、恶心(十分常见)、呕吐(十分常见)、口腔炎(十分常见)、乳糜腹水(常见)

　　皮肤及皮下组织疾病：皮疹(十分常见)、史蒂文斯-约翰逊综合征(发生率未知)

　　肌肉骨骼及结缔组织疾病：股骨头骨骺滑脱(常见)

　　生殖系统及乳腺疾病：勃起功能障碍(十分常见)

　　全身性疾病及给药部位反应：水肿(十分常见)、疲劳(十分常见)、发热(十分常见)

　　检查指标异常：AST升高(十分常见)、ALT升高(十分常见)、血钙降低(十分常见)、淋巴细胞减少(十分常见)、白细胞减少(十分常见)、白蛋白降低(十分常见)、肌酐升高(十分常见)、血钠降低(十分常见)、碱性磷酸酶升高(十分常见)、血小板减少(十分常见)、总胆红素升高(十分常见)、中性粒细胞减少(十分常见)、血红蛋白降低(十分常见)、血镁降低(十分常见)、血钾降低(十分常见)

　　特定不良反应详情

　　转氨酶升高：中位发生时间为用药后4.4-6.1周，需按规定调整剂量

　　QT间期延长：8.1%(LIBRETTO-001)、5.1%(LIBRETTO-431)、3.7%(LIBRETTO-531)的患者QTcF＞500ms，无尖端扭转型室速报告，0.2%的患者因QT延长永久停药

　　高血压：基线收缩压中位升高32mmHg，44.8%有高血压史、41.7%无高血压史的患者出现治疗相关高血压，19.8%出现3级高血压，0.2%因高血压永久停药

　　超敏反应：整体发生率5.7%，曾接受抗PD-1/PD-L1治疗的患者发生率更高(16.6%)，中位发生时间1.7-4.4周

　　出血事件：2.5%的患者出现≥3级出血，0.5%为致死性出血(如脑出血、咯血)，中位发生时间10.7-34.1周

　　特殊人群不良反应

　　儿科患者：18岁以下患者中股骨头骨骺滑脱的发生率为6.4%，无其他独特的安全性信号

　　老年患者：65岁及以上患者的严重不良事件发生率高于65岁以下患者，85岁及以上患者的停药率更高

　　禁忌症

　　对塞尔帕替尼或本品中任何辅料过敏者禁用。