可泮利塞(Copanlisib)/伊布替尼数据强调了在R/R PCNSL中PI3K抑制的潜力

根据2025年神经肿瘤学会（SNO）年会上提交的一项首次人体1b期研究（NCT03581942）的数据，BTK抑制剂伊布替尼/依鲁替尼（Ibrutinib）与PI3K抑制剂可泮利塞(Copanlisib)同时或顺序联合治疗，在原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）患者中产生了反应。

然而，在2023年自愿从美国市场上撤下copanlisib后，该研究提前终止。该药物之前用于治疗复发滤泡性淋巴瘤患者，这些患者之前至少接受过2次全身治疗。尽管试验终止，但主要研究（1b期研究）的结果突显了PCNSL人群中BTK和PI3K联合抑制的潜力。SNO的结果显示，同时接受伊布替尼和可泮利塞治疗的患者（n=18）——无论是连续给药（n=4）还是同时给药（n=14）——总体反应率（ORR）为56%。更具体地说，同时接受药物组合的患者的ORR为57%，而按顺序给药的患者的OR为50%。

在整个研究过程中，还监测了伊布替尼和可泮利塞的药代动力学（PK）。研究结果表明，与同时给药的患者相比，顺序治疗的患者伊布替尼血药浓度水平更高。在同时接受治疗的患者中，脑脊液（CSF）和血浆中的可泮利塞浓度超过了该药物已知的半最大抑制浓度；然而，伊布替尼的浓度低于预期，促使研究人员对患者实施序贯给药。

BTK抑制剂单一疗法已证明能够促进PCNSL患者的高放射线反应率；然而，这种策略与短期无进展生存期（PFS）有关。她还解释说，随着BTK介导的B细胞受体信号通路的激活，PCSNL似乎依赖于PI3K的激活。因此，将BTK抑制剂与PI3K抑制剂联合使用可能是一种更全面的治疗方法，适用于PCNSL患者。

剂量递增1b期试验是第一个评估伊布替尼和可泮利塞联合用药的试验。研究人员招募了年龄至少为18岁、有组织学记录的PCNSL患者，这些患者的ECOG性能状态为2或更低，预期寿命为3个月或更长，骨髓和器官功能充足，并且从之前的治疗中恢复到1级毒性。复发/难治性疾病的患者至少需要1次之前的中枢神经系统指导治疗。

如果患者患有需要积极治疗的活动性并发恶性肿瘤，是符合标准甲氨蝶呤化疗条件的新诊断的PCNSL患者，或者患有具有临床意义的心血管疾病，则不包括在试验中。并行臂采用3+3设计，具有2个剂量水平。在剂量水平1下，患者在每个28天周期的第1、8和15天每天接受560mg伊布替尼加60mg可泮利塞静脉注射。1第二个剂量水平评估了每天840mg伊布替尼加相同的可泮利塞剂量和时间表。接受连续给药联合药物的患者在第1周期每天还接受840mg伊布替尼，然后在第2和第3周期的第1、8和15天接受60mg可泮利塞，每3个周期报告一次这一顺序。

ORR和确定联合用药的最大耐受剂量是该试验的主要终点。次要终点包括安全性/耐受性、无进展生存期、反应持续时间（DOR）、总生存期（OS）和药代动力学数据。试验患者的中位年龄为63岁（范围为40-80岁），ECOG性能状态中位数为1，既往治疗方案中位数为2（范围为1-10）。此外，61%的患者对治疗无效，33%的患者曾接受过伊布替尼治疗。

其他数据显示，同时接受伊布替尼和可泮利塞治疗的患者的中位无进展生存期为2.93个月，接受序贯给药的患者为3.65个月（P=0.8048）。未报告OS和DOR等其他次要终点的数据。

在安全性和耐受性方面，1名患者出现了5级五氯苯酚肺炎，因此实施了五氯苯酚预防措施。报告了8例非剂量限制性毒性4级不良反应（AE），包括丙氨酸氨基转移酶水平升高（11%）、淋巴细胞绝对计数增加（11%），天冬氨酸氨基转移酶浓度升高（6%）、中性粒细胞绝对计数降低（6%），白细胞计数降低（5%）和皮疹（6%）。研究中报告的一些最常见的不良事件包括高血糖、中性粒细胞绝对计数减少、皮疹和恶心。一名患者出现2级曲霉病。

参考资料：https://www.onclive.com/view/copanlisib-ibrutinib-data-highlight-potential-for-pi3k-inhibition-in-r-r-pcnsl