曲妥珠单抗（Trastuzumab）的作用靶点

曲妥珠单抗（Trastuzumab）是一种针对HER-2受体的重组人源化IgG1单克隆抗体，HER-2受体是表皮生长因子受体的成员，表皮生长因子受体是一种光癌基因。在乳腺肿瘤细胞中过度表达，HER-2通过形成异二聚体过度放大由HER家族其他受体提供的信号。HER-2受体是一种跨膜酪氨酸激酶受体，由胞外配体结合结构域、跨膜区和胞内或胞质酪氨酸激酶结构域组成。

通过与其他EGFR蛋白形成同二聚体或异二聚体而被激活，导致EGFR细胞内结构域中特定酪氨酸残基的二聚化和自磷酸化和/或转磷酸化。进一步激活下游分子信号级联，如Ras/Raf/丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、磷酸肌醇-激酶/Akt和磷脂酶Cγ(PLCγ)/蛋白激酶C(PKC)途径，促进细胞生长和存活以及细胞周期进展。由于肿瘤细胞中HER-2的上调，观察到这些信号通路的过度激活和异常细胞增殖。

曲妥珠单抗与细胞外配体结合结构域结合，阻断HER-2细胞外结构域的裂解，诱导其抗体诱导的受体下调，随后抑制HER-2介导的细胞内信号级联。MAPK和PI3K/Akt途径的抑制导致细胞周期停滞增加，并抑制细胞生长和增殖。曲妥珠单抗还通过将免疫细胞(如自然杀伤(NK)细胞)吸引到过度表达HER-2的肿瘤部位来介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)的激活。虽然该药物单独使用时诱导补体依赖性细胞毒性(CDC)的可能性极小，但一项研究表明，当与帕妥珠单抗联合使用时，其对子宫浆液性癌细胞的治疗效果增加且具有协同作用，帕妥珠单抗对单独使用CDC也有较小的影响。

该研究表明，只有两种细胞结合抗体的组合才足以结合并激活启动补体级联反应所需的补体成分1q(C1q)。一些HER-2阳性乳腺癌患者存在固有的曲妥珠单抗耐药性。涉及曲妥珠单抗耐药的机制包括磷酸酶和张力蛋白同源物的缺乏和磷酸肌醇-激酶的激活，以及其他表面受体如胰岛素样生长因子的过度表达。

曲妥珠单抗原研药在国内以商品名赫赛汀上市进行出售，已经进入乙类医保范围，但可能限于符合此药适应症的患者购买，如HER2阳性的转移性乳腺癌及其辅助和新辅助治疗或HER2阳性的转移性胃癌患者，价格在6000人民币左右。曲妥珠单抗原研药也已经在海外上市，国内、外的原研药的药物成分基本一致，具体价格及药物详情可以咨询药得医学顾问，目前还没有曲妥珠单抗仿制药生产上市。