达拉非尼的注意事项包括哪些

在达拉非尼（Dabrafenib）的临床研究中，出现了新的原发恶性肿瘤、BRAF野生型肿瘤的肿瘤促进作用、出血、心肌病、葡萄膜炎、严重发热反应、严重的皮肤毒性、高血糖症、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏、吞噬血淋巴组织细胞增多症、胚胎-胎儿毒性等警告与注意事项。停药并在恢复后减少剂量恢复，或根据严重程度永久停用。

1、新的原发恶性肿瘤：根据其作用机制，达拉非尼可能通过突变或其他机制激活RAS，从而促进恶性肿瘤的生长和发展。在单药治疗的临床试验中，出现了皮肤鳞状细胞癌（cuSCC）和角化棘皮瘤、基底细胞癌和新的原发性黑色素瘤，在开始使用达拉非尼之前、治疗期间每2个月以及停用后最多6个月进行皮肤病学评估。

2、BRAF野生型肿瘤的肿瘤促进作用：体外实验已经证明暴露于BRAF抑制剂的BRAF野生型细胞中MAP激酶信号传导的反常激活和细胞增殖的增加。在达拉非尼作为单一药物或与曲美替尼联合使用之前，确认BRAF V600E或V600K突变状态的证据。

3、出血：当达拉非尼与曲美替尼联合用药时，可发生出血，包括定义为关键区域或器官有症状出血的大出血，已有死亡病例报告。成人的出血事件包括胃肠道出血、颅内出血、脑出血和脑干出血；联合用药的出血事件包括鼻出血、胃肠道出血、脑出血、子宫出血、术后出血。

4、心肌病：即左心室射血分数（LVEF）比基线下降≥10%，低于机构正常下限（LLN）。心肌病的发展会导致患者中断或停用达拉非尼。在达拉非尼联合曲美替尼治疗开始前、开始治疗后一个月，然后在治疗期间每隔2至3个月，通过超声心动图或多重采集（MUGA）扫描评估LVEF。对于症状性心肌病或无症状性左室功能不全超过基线20%且低于机构LLN的患者，应停用达拉非尼。

5、葡萄膜炎：临床试验中采用的治疗方法包括类固醇和散瞳滴眼液。监测患者葡萄膜炎的视觉体征和症状（如视力变化、畏光、眼痛）。如果诊断为虹膜炎，进行眼部治疗，并在不改变剂量的情况下继续达拉非尼。如果严重葡萄膜炎（即虹膜睫状体炎）或轻度或中度葡萄膜炎对眼部治疗没有反应，则停用达拉非尼，并按临床指示进行治疗。如果病情好转至0级或1级，则以相同或更低的剂量恢复达拉非尼。持续2级或以上葡萄膜炎>6周的患者永久停用达拉非尼治疗。

6、严重发热反应：达拉非尼可发生严重的发热反应和任何严重程度的发烧，并伴有低血压、发冷或发冷、脱水或肾功能衰竭。与作为单一药物的达拉非尼相比，当与曲美替尼一起给药时，发热的发生率和严重程度增加。如果患者的体温≥100.4°F（38°C），单用时停用达拉非尼，联合使用时两者都停用。如果复发，也可以在发热的第一个症状时中断治疗。

如果患者之前有严重发热反应或与并发症相关的发烧发作，则在恢复达拉非尼时服用退烧药作为二级预防。对如果体温在发热发作后3天内没有恢复到基线，或与并发症相关的发热，如脱水、低血压、肾功能衰竭或严重发冷/发冷，且没有活动性感染的证据，则对第二次或随后的发热至少给予5天皮质类固醇（如泼尼松，每天10mg）。

7、严重的皮肤毒性：出现了严重的皮肤不良反应（SCARs），包括Stevens-Johnson综合征（SJS）和伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS），这些反应可能危及生命或致命。监测是否有新的或恶化的严重皮肤反应。永久停止使用达拉非尼治疗SCARs。对于其他皮肤毒性，对于无法忍受或严重的皮肤毒性，停止使用达拉非尼。

8、高血糖症：在糖尿病或高血糖患者开始服用达拉非尼时，根据临床情况监测血糖水平。根据临床指示启动或优化抗高血糖药物。

9、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏：达拉非尼含有磺酰胺部分，在葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症患者中具有溶血性贫血的潜在风险。在服用达拉非尼的同时监测G6PD缺乏症患者的溶血性贫血迹象。

10、噬血淋巴组织细胞增多症：当达拉非尼与曲美替尼一起给药时，已在上市后环境中观察到吞噬血淋巴组织细胞增多症（HLH）。如果怀疑HLH，中断治疗。如果确认HLH，停止治疗并开始对HLH进行适当的管理。

11、胚胎-胎儿毒性：根据动物研究的结果及其作用机制，达拉非尼在给孕妇服用时会对胎儿造成伤害。达拉非尼对大鼠的致畸性和胚胎毒性是成人临床推荐剂量下人体暴露量的三倍。告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议有生育潜力的女性患者在使用药物治疗期间和最后一次给药后的2周内使用有效的非激素避孕药，因为达拉非尼会使激素避孕药无效。