吉瑞替尼(gilteritinib)说明书

一．通用名称:富马酸吉瑞替尼片

商品名称:适加坦(XOSPATA)

全部名称:吉瑞替尼,吉列替尼,吉特替尼,吉瑞替尼,XOSPATA,GITELI

二．适应症：吉瑞替尼(gilteritinib)是一种激酶抑制剂，用于治疗经FDA批准的测试检测出FLT3突变的复发性或难治性急性髓细胞白血病(AML)成年患者。

三．用法用量：

推荐起始剂量为120 mg，每日一次，随餐或不随餐，在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，建议治疗至少6个月，以便产生临床反应。

四．剂型和强度

片剂:40毫克。

五．禁忌症

对吉瑞替尼或任何辅料过敏。在临床试验中观察到过敏反应。

六．警告和注意事项

1.后部可逆性脑病综合征

在临床试验中接受吉瑞替尼治疗的319名患者中，1%出现了后部可逆性脑病综合征(PRES ),症状包括癫痫发作和精神状态改变。吉瑞替尼停药后症状已缓解。PRES的诊断需要通过脑成像，优选磁共振成像(MRI)来确认。出现PRES的患者应停用吉瑞替尼。

2.间期延长

吉瑞替尼与延长的心室复极(QT间期)有关。在临床试验中，317名接受吉瑞替尼治疗的患者在基线后进行QTc测量，发现1%的患者QTc间期大于500毫秒，7%的患者QTc较基线增加大于60毫秒。在第1个周期的第8天和第15天，以及在接下来的两个周期开始之前，在开始使用吉替尼治疗之前进行心电图(ECG)。对于QTcF >500毫秒的患者，中断并减少XOSPATA剂量。低钾血症或低镁血症可能增加QT间期延长的风险。XOSPATA给药前和给药期间纠正低钾血症或低镁血症。

3.胰腺炎

在临床试验中接受吉瑞替尼治疗的319名患者中，4%出现胰腺炎。评估出现胰腺炎症状和体征的患者，中断并减少胰腺炎患者的吉瑞替尼剂量。

4.胚胎-胎儿毒性

根据在动物中的发现及其作用机制，吉瑞替尼在给孕妇使用时会导致胚胎-胎儿损伤。在动物生殖研究中，在器官形成期间对怀孕大鼠使用吉瑞替尼导致胚胎-胎儿死亡、抑制胎儿生长和母体接触致畸(AUC24)约为AUC的0.4倍24接受推荐剂量的患者。建议有生育能力的女性在吉瑞替尼治疗期间以及最后一剂吉瑞替尼后的6个月内使用有效的避孕措施。建议有生殖能力的女性伴侣的男性在吉瑞替尼治疗期间以及最后一剂XOSPATA后的4个月内使用有效的避孕措施。孕妇、接受吉瑞替尼治疗时怀孕的患者或有怀孕女性伴侣的男性患者应被告知对胎儿的潜在风险。

七．不良反应

最常见的不良反应(≥20%)是转氨酶升高、肌痛、关节痛、疲劳不适、发热、粘膜炎、水肿、皮疹、非感染性腹泻、呼吸困难、恶心、咳嗽、便秘、眼疾、头痛、头晕、低血压、呕吐和肾功能损害。

八．药物相互作用

1.联合P-gp和强CYP3A诱导剂

吉瑞替尼与联合P-gp和强CYP3A诱导剂一起使用可减少可能会降低XOSPATA疗效的吉瑞替尼暴露。避免XOSPATA与联合P-gp和强CYP3A诱导剂同时使用。

2.强CYP3A抑制剂

吉瑞替尼与CYP3A强抑制剂同时使用会增加吉瑞替尼的暴露。考虑不是强CYP3A抑制剂的替代疗法。如果认为同时使用这些抑制剂对患者的护理至关重要，则应更频繁地监测患者的XOSPATA不良反应。中断并减少具有严重或危及生命毒性的患者的XOSPATA剂量。

3.靶向5HT2B受体或适马非特异性受体的药物

联合使用吉瑞替尼可能会降低针对5HT的药物的作用2B受体或σ非特异性受体(如艾司西酞普兰、氟西汀、舍曲林)。避免这些药物与XOSPATA同时使用。

4.P-gp、BCRP和OCT1底物

基于在试管内资料显示，吉瑞替尼是一种P-gp、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)和有机阳离子转运蛋白1 (OCT1)抑制剂。与吉瑞替尼合用可能会增加P-gp、BCRP和OCT1底物的暴露，这可能会增加这些底物的不良反应的发生率和严重性。对于P-gp、BCRP或OCT1底物，如果小的浓度变化可能导致严重的不良反应，则应按照相应处方信息中的建议，减少此类底物的剂量或修改其给药频率，并监测不良反应。

临床药理学

1.作用机制

吉瑞替尼是一种抑制多种受体酪氨酸激酶的小分子，包括FMS样酪氨酸激酶3 (FLT3)。吉瑞替尼证明了在外源性表达FLT3(包括FLT3-ITD、酪氨酸激酶结构域突变(TKD) FLT3-D835Y和FLT3-ITD-D835Y)的细胞中抑制FLT3受体信号传导和增殖的能力，并且它在表达FLT3-ITD的白血病细胞中诱导凋亡。

2.药效学

在接受120 mg吉瑞替尼治疗的复发或难治性AML患者中，FLT3磷酸化的显著(> 90%)抑制作用迅速(首次给药后24小时内)且持续，其特征为离体血浆抑制活性(PIA)测定。

3.药代动力学

xa0除非另有说明，否则每天一次服用120 mg吉瑞替尼后，观察到以下药代动力学参数。在复发或难治性AML患者中，每日一次剂量为20 mg至450 mg(推荐剂量的0.17至3.75倍)时，吉瑞替尼暴露量(Cmax和AUC24)成比例增加。吉瑞替尼平均(SD)稳态Cmax为374 ng/mL ( 190)，AUC24为6943 ng HR/mL(3221)。给药后15天内达到稳态血浆水平，累积约10倍。

吸收：

在禁食状态下，观察到的达到最大吉瑞替尼浓度(tmax)的时间大约在给药后4至6小时之间。

新陈代谢：

吉瑞替尼主要通过CYP3A4代谢在试管内。在稳定状态下，人体内的主要代谢物包括M17(通过N-脱烷基作用和氧化作用形成)、M16和M10(均通过N-脱烷基作用形成)。这3种代谢物均未超过母体总暴露量的10%。

十．在特定人群中使用

哺乳期:建议女性不要母乳喂养。

儿科;儿童患者的安全性和有效性尚未确定。

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