卡博替尼(cabozantinib)说明书

一．适应症与用法

1.甲状腺髓样癌

卡博替尼(cabozantinib)适用于治疗进行性转移性甲状腺髓样癌(MTC)

说明书推荐剂量为140毫克，每日一次，继续直到疾病恶化或出现不可接受的毒性。

2.肾细胞癌

与nivolumab组合

适用于与nivolumab联合用于晚期肾细胞癌(RCC)的一线治疗。

说明书推荐剂量卡博替尼 40毫克，每日一次，加nivolumab 240毫克，每2周静脉注射，或480毫克，每4周静脉注射，继续直至疾病恶化或出现不可接受的毒性。

仅Nivolumab:最多持续2年。

3.肝细胞性肝癌

适用于之前接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌(HCC)患者。

说明书推荐剂量为60毫克，每日一次，继续直到疾病恶化或出现不可接受的毒性。

4.分化型甲状腺癌

适用于在先前VEGFR靶向治疗后进展的成人局部晚期或转移性分化型甲状腺癌(DTC ),以及放射性碘难治性或不合格的成人。

二．剂型和强度

片剂:20毫克、40毫克和60毫克。

三．禁忌症

无

警告和注意事项

出血:如果近期有出血史，请勿使用卡博替尼。

穿孔和瘘管:监测症状。对于4级瘘管或穿孔，停止使用卡博替尼。

血栓事件:因心肌梗死或严重的静脉或动脉血栓栓塞事件而停用卡博替尼。

高血压和高血压危象:定期监测血压。因抗高血压治疗未能充分控制的高血压而中断治疗。对于高血压危象或抗高血压治疗无法控制的严重高血压，应停止使用卡博替尼。

腹泻:可能很严重。中断CABOMETYX直至腹泻消退或降至≤1级，减少剂量后继续。推荐标准止泻疗法。

手掌-足底红细胞感觉异常(PPE):中断颏部治疗，直到PPE消退或降至1级。

肝毒性:与单独使用CABOMETYX相比，与nivolumab联合使用时，可能出现更高频率的3级和4级ALT和AST升高。开始治疗前和治疗期间定期监测肝酶。考虑停用卡博替尼和/或nivolumab，开始皮质类固醇治疗，和/或因严重或危及生命的肝毒性而永久停用该组合。

肾上腺功能不全:与nivolumab联合使用时，可能会出现原发性或继发性肾上腺功能不全。对于2级或更高级别的肾上腺功能不全，开始对症治疗，包括根据临床指征进行激素替代。根据严重程度，停止使用CABOMETYX和/或nivolumab。

蛋白尿:监测尿蛋白。中断卡博替尼，直到蛋白尿消退至≤1级，减少剂量后继续卡博替尼。肾病综合征停药。

颌骨骨坏死(ONJ):在进行侵入性牙科手术前至少3周，并进行ONJ。

伤口愈合不良:择期手术前至少停止使用卡博替尼。大手术和伤口愈合后至少2周内不要给药。伤口愈合并发症解决后恢复卡博替尼的安全性尚未确定。

可逆性后部白质脑病综合征(RPLS):停止卡博替尼。

甲状腺功能障碍:在卡博替尼治疗前和治疗期间监测甲状腺功能。

低钙血症:根据病情严重程度，停用卡莫替卡，恢复后减少剂量，或永久停用卡博替尼。

胚胎-胎儿毒性:可造成胎儿伤害。告知女性生殖潜力对胎儿的潜在风险，并使用有效的避孕措施。

五．不良反应

卡博替尼(发生率≥25%):腹泻，口腔炎，手掌-足底感觉异常综合征(手足综合征)，减肥，食欲下降，恶心，疲劳，口腔疼痛，头发颜色改变，味觉障碍，高血压，腹痛，便秘，AST浓度升高，ALT浓度升高，淋巴细胞减少症，碱性磷酸酶浓度增加，低钙血症，中性粒细胞减少症，血小板减少症，低磷酸盐血症，高胆红素血症。

卡博替尼(发生率≥20%):腹泻、乏力、掌-跖红感觉异常综合征(手足综合征)、食欲下降、高血压、恶心、呕吐、体重下降、便秘。

卡博替尼与nivolumab联合使用(发生率≥20%):腹泻、疲劳、肝毒性、掌-跖红细胞感觉异常综合征(手足综合征)、口腔炎、皮疹、高血压、甲状腺功能减退、肌肉骨骼疼痛、食欲下降、恶心、味觉障碍、腹痛、咳嗽、上呼吸道感染。

六．药物相互作用

强力CYP3A4抑制剂

卡博替尼胶囊制剂与CYP3A4强抑制剂合用增加了卡博替尼的暴露量，这可能会增加暴露相关不良反应的风险。避免将卡博替尼与强CYP3A4抑制剂同时服用。如果无法避免与CYP3A4强抑制剂合用，则减少卡博替尼的剂量。避免葡萄柚或葡萄柚汁，它们也可能增加卡博替尼的暴露。

强CYP3A诱导剂

与强CYP3A4诱导剂合用卡博替尼胶囊制剂可减少卡博替尼的暴露量，这可能会降低疗效。避免与强CYP3A4诱导剂合用卡博替尼。如果无法避免与强CYP3A4诱导剂合用，则增加卡博替尼的剂量。避免圣约翰草，这也可能减少卡博替尼的暴露。

七．在特定人群中使用

肝功能损害:中度肝功能损害的患者应减少卡博替尼的剂量。肝功能严重受损的患者应避免使用。

哺乳期:建议不要母乳喂养。

儿科应用:监测青少年患者的开放性生长板。如果出现异常，考虑中断或停止卡博替尼。

八．临床药理学

1.作用机制

体外生物化学和/或细胞测定显示，卡博替尼抑制MET、VEGFR-1、-2和-3、AXL、RET、ROS1、TYRO3、MER、KIT、TRKB、FLT-3和TIE-2的酪氨酸激酶活性。这些受体酪氨酸激酶参与正常细胞功能和病理过程，如肿瘤发生、转移、肿瘤血管生成、耐药性和肿瘤微环境的维持。

2.药效学

卡博替尼的暴露-反应或-安全性关系未知。

心脏电生理学

一项随机、双盲、安慰剂对照试验评估了卡博替尼对服用卡博替尼胶囊制剂的甲状腺髓样癌患者QTc间期的影响。开始治疗后4周，观察到QTcF平均增加10 - 15 ms。浓度与QTc的关系无法确定。未观察到心脏波形形态或新节律的变化。本研究中没有患者确诊QTcF > 500 ms，METEOR、CABOSUN、asterial、CHECKMATE-9ER或COSMIC-311中也没有患者确诊QTcF > 500 ms。

3.药代动力学

与单剂量给药相比，连续19天每日重复给药卡博替尼胶囊制剂导致4至5倍的平均卡波扎替尼蓄积(基于AUC );在第15天达到稳定状态。

吸收

卡博替尼浓度达到峰值的中值时间(T最大)范围为给药后3至4小时。C增长了19%最大与卡波扎替尼胶囊制剂相比，在单剂量140 mg后观察到。观察到CABOMETYX和卡博替尼胶囊制剂之间的AUC差异小于10%。

食物效应

卡博替尼C最大和AUC分别增加了41%和57%。

分配

口腔容积分布(Vz/F)约为319 L。卡博替尼在人血浆中高度蛋白结合(≥ 99.7%)。

淘汰

预测的终末半衰期约为99小时，稳态时的清除率(CL/F)估计为2.2升/小时。

新陈代谢

卡博替尼在体外是CYP3A4的底物。

排泄

在单剂量放射性标记后的48天收集期内，大约81%的总给药放射性被回收14健康受试者的C-卡博替尼。大约54%在粪便中回收，27%在尿液中回收。未改变的卡博替尼占粪便中总放射性的43%,在72小时收集后在尿液中未检测到。

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