塞利尼索治疗骨髓纤维化的机制是什么

多发性骨髓瘤（MM）的治疗方法取得了突破性进展。然而对免疫调节药物、蛋白酶体抑制剂和抗CD38单克隆抗体耐药的多发性骨髓瘤患者预后极差。塞利尼索（Selinexor）是一种口服核输出抑制剂（SINE），它可逆地和选择性地与XPO1的货物结合口袋中的半胱氨酸528结合，使其核输出功能失活。塞利尼索的抗肿瘤活性似乎是通过多种机制介导的：

（1）塞利尼索抑制TSP核输出并导致其功能失活，从而对肿瘤细胞产生促凋亡作用。

（2）塞利尼索抑制癌蛋白mRNA核输出。EIF4E作为一种XPO1货物，可以携带一些癌蛋白mRNAs（如细胞周期蛋白D1、B细胞淋巴瘤2、c-myc）在细胞质中翻译。塞利尼索阻断eIF4E-mRNA复合物运输，将癌蛋白mRNA保留在细胞核中，从而降低细胞质中癌蛋白的合成水平。

（3）塞利尼索以糖皮质激素受体（GR）依赖性方式与地塞米松具有协同作用。塞利尼索在地塞米松存在的情况下显著增强GR的转录和翻译，最终导致抗肿瘤活性和细胞死亡。

（4）塞利尼索通过阻断RANKL诱导的核因子κB（NF-κB）和活化T细胞c1的核因子（NFATc1）直接抑制破骨细胞生成和骨吸收，对成骨细胞和骨髓基质细胞几乎没有影响。

这种机制是核输出抑制剂治疗多发性骨髓瘤独有的，已被证明对肿瘤细胞具有选择性细胞毒性。XPO1核输出功能的抑制导致恶性细胞死亡。然而，正常细胞基本不受影响。