CTL019加伊布替尼治疗复发性/难治性MCL可行且有效

根据2期TARMAC试验（NCT04234061）的研究结果，CTL019 CAR T细胞、研究型tisagelecleucel（Kymriah）与限时伊布替尼/依鲁替尼（Ibrutinib）联合治疗对复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）患者有效。

研究是首批前瞻性测试CAR T细胞作为二线治疗的一部分的研究之一，也是MCL首次报道BTK抑制剂和CAR T细胞结合的研究，建立在先前慢性淋巴细胞白血病研究的积极经验上。来自TARMAC的结果显示该研究达到了其主要终点；在可评估疗效的患者（n=20）中，CAR T细胞输注后4个月的完全缓解率为80%。此时的总体缓解率（ORR）也为80%。在16例CR患者中，14例通过流式细胞术检测为微小残留病（MRD）阴性，这导致主要终点的总体MRD阴性率为70%。

TARMAC是一项开放标签、单臂、多中心研究，纳入了至少接受过1次既往治疗的放射学或组织学可检测到的复发或难治性MCL患者；先前的BTK抑制剂治疗是允许的。先前接受过同种异体干细胞移植或CAR-T治疗的患者以及患有活动性中枢神经系统淋巴瘤的患者被排除在试验之外。

患者每天接受560mg的伊布替尼治疗，并根据毒性适当减少剂量，研究开始时使用该药物的患者继续接受治疗。在白细胞分离术之前，给予伊布替尼至少1周，并在CTL019生产过程中继续给药，并允许进行额外的桥接治疗。所有患者每天接受25mg/m2氟达拉滨和250mg/m2环磷酰胺的淋巴清除治疗3天，然后在2至5天后接受单剂量自体CTL 019（0.6×10^8至6.0×10^8个CAR阳性细胞）治疗。主要终点是输注CTL019后4个月研究者评估的CR率。次要终点包括1、4、6、9和12个月的ORR、无进展生存期（PFS）、缓解持续时间、总生存期（OS）、安全性和MRD阴性率。

在基线时，整个患者群体的中位年龄为66岁（范围为41-74岁）。大多数患者是男性（75%），患有IV期疾病（68%），ECOG表现状态为0（70%）。先前接受的治疗线的中位数为2（范围为1-5），治疗包括利妥昔单抗（利妥昔单抗；95%）、苯达莫司汀（15%）、蒽环类药物（85%）、阿糖胞苷（80%）、自体移植（55%）、维奈克拉（venetoclax；20%）和/或BTK抑制剂（50%）。

来自TARMAC的其他发现显示，在中位随访13个月（范围为3-21个月）时，中位PFS尚未达到；估计的12个月PFS和OS率分别为75%和100%。据报道，CAR T扩张的峰值中值为14天（范围为6-14天）。与先前接受BTK抑制剂治疗的患者（n = 10）相比，先前接受BTK抑制剂治疗的患者（n=10）出现T细胞峰值的时间延迟，中位数分别为14天和6天；第28天的峰值水平或曲线下面积没有差异。

在安全性方面，所有患者都出现了任何级别的不良反应（AE），75%的患者报告了3级或4级AE。最常见的任何级别治疗相关AE包括细胞因子释放综合征（CRS75%）中性粒细胞减少症（50%）、腹泻（30%）、皮疹（20%）和血小板减少症（15%）。中位CRS发作时间为3天（范围为1-12天），中位持续时间为4天（范围为1-15天）。在2名出现任何级别免疫效应细胞相关神经毒性综合征的患者中，中位持续时间为3天（范围为2-4天），两名患者均为0级。值得注意的是，在数据截止时没有患者死亡。

这项研究对BTK抑制与T细胞重定向疗法相结合的新经验做出了重大贡献，证明了在MCL的可行性和有效性，无论先前是否暴露于BTK抑制剂或是否存在高风险的临床或分子特征。