详细解读艾伏尼布/依维替尼的功效与作用

艾伏尼布/依维替尼（Ivosidenib）是一种抗肿瘤药，对具有易感性IDH1突变的癌症有效，该突变表明癌细胞中的肿瘤代谢物D-2-羟基戊二酸（D-2HG）水平升高。艾伏尼布通过抑制IDH1酶以剂量依赖的方式降低D-2HG水平。艾伏尼布抑制突变型和野生型IDH1，但不抑制IDH2。

异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）是细胞质和过氧化物酶体中的代谢酶，在许多细胞过程中起作用，包括线粒体氧化磷酸化、谷氨酰胺代谢、脂肪生成、葡萄糖感应和细胞氧化还原状态的调节。IDH1将异柠檬酸转化为α-酮戊二酸（α-KG），这是羧酸循环中的一种正常代谢物。1多种癌症与IDH1中的错义突变有关，导致酶活性位点的精氨酸132氨基酸发生替换，获得功能获得性活性，并增加酶活性。

IDH1突变导致D-2-羟基戊二酸（D-2HG）的积累，这是一种结构类似于α-KG的肿瘤代谢物。D-2HG抑制α-KG依赖性双加氧酶，包括组蛋白和DNA去甲基化酶，其在组蛋白和DNA去甲基化以及其他细胞过程中起作用。抑制这些酶会导致组蛋白和DNA甲基化，并阻断细胞分化，包括造血分化。随着组蛋白高度甲基化，甲基化敏感绝缘体不能调节癌基因的激活。过量的D-2HG最终会干扰细胞代谢并改变对肿瘤发生的表观遗传调控。

艾伏尼布在比野生型酶低得多的浓度下抑制突变体IDH1。它针对R132位的基因突变，其中R132H和R132C是最常见的突变。在IDH1突变的AML小鼠异种移植模型中，艾伏尼布以剂量依赖的方式降低D-2HG水平，并在体内外诱导骨髓分化。艾伏尼布抑制组蛋白去甲基化酶，恢复正常的甲基化状态，促进细胞分化和癌基因调节。