他拉唑帕利加他泽司他是安全的，在mCRPC中产生临床获益的迹象

根据1a/1b期试验（NCT04846478）的数据，用他拉唑帕利/他拉唑帕尼（Talazoparib）和他泽司他（Tazemetostat）联合治疗产生了预期水平的骨髓抑制和可接受的安全性，并且在一些生物标志物选择的转移性去势耐受性前列腺癌症（mCRPC）患者中观察到了临床益处。

2025年公布的研究结果表明，以推荐的2期剂量（RP2D；n=12）治疗的可评估患者的总体反应率（ORR）为8.3%，其中唯一反应者实现了未经证实的部分反应。病情稳定率为33.3%，病情进展率为58.3%。在可评估PSA反应的前列腺特异性抗原（PSA）水平至少为2ng/dL的患者中（n=23），13.1%的患者从第1周期第1天开始PSA水平至少下降了50%。此外，17.4%的患者PSA下降至少30%。

关于安全性，所有接受RP2D治疗的可评估患者（n=27）都经历了至少1次与治疗相关的不良反应（TRAE）。59%的患者发生了3级或更高级别的TRAE，最常见的包括血小板减少症、贫血、疲劳、中性粒细胞减少症、白血球减少症、淋巴细胞减少症和高血糖症。

在经过大量预处理、生物标志物未经选择的人群中，RP2D的他拉唑帕利和他泽司他与预期的骨髓抑制有关，但在其他方面可接受的安全性，在少数患者中可见临床益处。

一、第一阶段试验设计

在设计1期研究时，研究人员假设，塔拉佐帕尼的PARP抑制和他嗪托斯坦的EZH2抑制可以安全地联合使用，并在mCRPC患者中产生临床反应。

该研究招募了腺癌或神经内分泌组织学的mCRPC患者，这些患者在接受雄激素受体途径抑制剂和紫杉烷类化疗之前经历了疾病进展。被认为不适合紫杉烷的患者被允许注册。允许之前使用PARP抑制剂进行治疗，并且没有选择人群作为生物标志物。根据RECIST 1.1标准，患者需要可评估其反应，定义为PSA水平超过2ng/dL或可测量的疾病。

在1a期剂量递增期间，研究人员评估了该组合的5个不同剂量水平，每个剂量水平招募了3至6名患者：

他拉唑帕利0.5mg，每日一次，他泽司他400mg，每日两次

他拉唑帕利0.5mg，每日一次，他泽司他600mg，每日两次

他拉唑帕利0.75mg，每日一次，他泽司他600mg，每日两次

他拉唑帕利0.75mg，每日一次，他泽司他800mg，每日两次

他拉唑帕利1mg，每日一次，他泽司他800mg，每日两次

选择用于扩大的剂量水平为0.75mg的他拉唑帕利，每天一次，加上800mg的他嗪托斯坦，每天两次。

安全性/耐受性是主要终点，通过剂量限制毒性和不良事件等级进行测量。确定RP2D是另一个主要终点。ORR是次要终点；其他疗效指标，如反应持续时间、无进展生存期和临床受益率，是探索性终点。

在接受RP2D治疗的患者中（n=27），中位治疗时间为3.4个月（范围为0.9-17.7）；22.2%的患者继续接受治疗超过270天，在数据截止时，7.4%的患者仍在接受治疗。停止治疗的原因包括影像学疾病进展（48.2%）、临床/症状进展（25.9%）、PSA进展（7.4%）、医生决定（3.7%）、同意书撤回（3.7%）和不可接受的不良事件（3.7%）。

二、附加安全数据

在RP2D中，51.9%的患者需要调整剂量，其中25.9%需要调整他拉唑帕利的剂量，48.1%需要调整他泽司他的剂量。RP2D报告的最常见的任何级别TRAE包括血小板计数减少、贫血、疲劳、恶心、中性粒细胞计数减少、白细胞计数减少、头晕、天冬氨酸转氨酶水平升高、腹泻、呕吐、呼吸困难、头痛、低磷酸盐血症、低钙血症。

参考资料：https://www.onclive.com/view/talazoparib-plus-tazemetostat-is-safe-generates-signs-of-clinical-benefit-in-mcrpc