多塔利单抗（Dostarlimab）dMMR/MSI-H局部晚期直肠癌：FDA加速批准与AZUR-1数据

　　一、获批核心信息

　　多塔利单抗（dostarlimab-gxly，商品名Jemperli）由GSK开发，为PD-1阻断单抗。

　　2026年10月19日FDA加速批准其单药用于：

　　成人；

　　既往未接受治疗的Ⅱ期或Ⅲ期局部晚期直肠癌；

　　经FDA授权检测确认dMMR或MSI-H；

　　目标为通过免疫单药实现肿瘤控制，使部分患者避免标准术前放化疗及根治手术。

　　加速批准不等于完全确认长期治愈获益，后续仍需验证性随访。

　　二、为什么只限于dMMR/MSI-H

　　dMMR/MSI-H肿瘤错配修复缺陷，微卫星突变累积多、新抗原负荷高，更易被T细胞识别，对PD-1抑制剂敏感。

　　普通pMMR/MSS局部晚期直肠癌不属于本次适应症范围，不能照搬「免放化疗免手术」路径。治疗前必须完成MMR蛋白免疫组化或MSI检测，并由多学科团队评估。

　　三、AZUR-1关键数据

　　AZUR-1（NCT05723562）为全球开放标签单臂Ⅱ期，入组154例初治dMMR/MSI-H局部晚期直肠癌成人。

　　方案：多塔利单抗静脉输注，每3周一次，最多9周期（约6个月）。

　　主要终点：12个月持续临床完全缓解（cCR12）。

　　研究者评估：68%（98/144）达cCR12；

　　独立中心评审：47%（54/116）；

　　探索性分析：76%（110/144）治疗1年以上无癌症证据，部分未接受手术；

　　中位随访＞2年，缓解者中未见进展报告。

　　既往MSK小样本研究曾报告极高cCR比例，但样本量小，仅作背景参考，不能替代AZUR-1注册人群结论。

　　四、临床意义与边界

　　传统局部晚期直肠癌标准路径为术前放化疗+手术，伴随排便、泌尿、性功能、生育及造口相关影响；dMMR/MSI-H亚型约占少数，免疫单药为其提供「器官保留/等待观察」新选项。

　　但需注意：

　　不是所有直肠癌都适用；

　　不是打药后一定免手术；

　　达到cCR仍需内镜、MRI、直肠指检、活检等持续随访；

　　若残留、复发或进展，仍转回放化疗/手术；

　　加速批准后续可能随长期数据调整适应症。

　　五、安全性与免疫不良反应

　　PD-1抑制剂可攻击正常组织，出现免疫介导不良反应（imAE）：

　　结肠炎：腹泻、腹痛、便血；

　　肝炎：转氨酶升高、黄疸；

　　肺炎：咳嗽、气促、低氧；

　　内分泌：甲状腺功能异常、垂体炎、肾上腺功能不全、高血糖；

　　皮疹、瘙痒；

　　输液反应、乏力。

　　常见轻症：乏力、皮疹、腹泻、瘙痒。

　　≥3级需暂停或永久停药并按免疫管理指南处理；孕妇哺乳不适用。

　　六、随访与多学科评估

　　适用流程应为：

　　病理/分子确认dMMR/MSI-H；

　　MDT讨论是否进入免疫单药路径；

　　每3周给药，最多9次；

　　治疗中复查内镜、MRI、血象、肝功、甲状腺；

　　12个月评估cCR；

　　cCR后非手术随访；未达cCR补放化疗/手术。