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对端粒酶的疗效显示，Imetelstat在复发/难治性骨髓纤维化中具有缓解疾病活性
试验发现
在参与IMbark 2期试验的复发/难治性骨髓纤维化（MF）患者中，经过对端粒酶活性、人类逆转录酶（hTERT）水平和端粒长度的降低进行评估的结果显示，Imetelstat对端粒酶靶点的抑制对剂量有依赖性。
生物标志物数据分析与临床反应和总生存期（OS）延长相关。此外，观察到驱动突变的变异等位基因频率（VAF）对剂量依赖程度降低，“Imetelstat通过靶向治疗潜在的恶性MF克隆肿瘤而具有缓解疾病活性。”该研究的主要作者John Mascarenhas医学博士在虚拟2020年美国血液学会年会（ASH）和博览会期间的报告中说。
在这项最新的IMbark分析中，观察了Imetelstat对剂量和对持续用药有依赖性的药效（PD）反应。与低剂量组（4.7 mg/kg）相比，高剂量组（9.4 mg/kg）达到最佳PD效果的患者比例显著提高，分别为57.5%和30.3%，端粒酶活性降低50%以上（P=0.033）；两组hTERT降低50%以上的发生率分别为62.5%和41.7%（P=0.049）。
同样地，服用高剂量Imetelstat的患者中，hTERT表达至少减少了50%。“因此，这种药物的PD和药代动力学效应与活性相关。”西奈山医疗系统伊坎医学院蒂希癌症研究所医学、血液学和医学肿瘤学副教授Mascarenhas说。
他说：“最佳PD效果也与临床反应和OS延长相关。”有脾脏反应的患者100%达到最佳PD效果，而没有脾脏反应的患者为76.1%。此外，有症状反应的患者93.8%达到最佳PD效果，而无症状反应的患者为72.7%。
Mascarenhas说，Imetelstat是一种顶级的端粒酶抑制剂，其靶向作用具有短端粒和活性端粒酶的细胞，这是观察到的骨髓增生异常综合征患者在该病所有阶段的特征。
IMbark试验
IMbark是一项随机、多中心、2期试验，对107例对鲁索替尼（Jakafi）无效的晚期骨髓纤维化患者进行了两种剂量的Imetelstat治疗。主要分析显示，9.4mg/kg组比4.7mg/kg组的临床获益更为明显。高剂量组的中位OS为28.1个月，而低剂量组为19.9个月。与低剂量组相比，高剂量组在症状反应、脾脏反应、中位无进展生存期、临床改善、输血独立性、骨髓纤维化减少以及至少25%的驱动突变VAF减少方面具有优势。
在2020年ASH年会和博览会上提出的分析结果表明，在达到最佳PD效果的患者中，中位OS为27.2个月，而在未达到最佳PD效果的患者中，中位OS为18.3个月（HR，0.54；95%CI，0.28-1.06）。
试验中观察到患者服用Imetelstat，JAK2-V617F、CALR和MPL突变的VAF的剂量依赖程度降低。总的来说，接受高剂量Imetelstat治疗的42.1%患者的3个驱动基因中的VAF至少减少了25%，而接受低剂量Imetelstat治疗的患者的VAF至少减少了5.6%（P=0.019）。
较短的端粒基线长度与9.4 mg/kg Imetelstat的临床疗效相关。端粒长度较短的患者与端粒长度较长的患者相比，更容易出现脾脏反应（17.3 vs 4.2%）和症状反应（37.9 vs 25.0%）。
端粒长度越短，存活时间越长。在9.4 mg/kg组中，端粒长度较短者的中位OS为30.1个月，端粒长度较长者为27.1个月（HR，0.70；95%CI，0.35-1.41）。
较高的hTERT基线水平与9.4 mg/kg Imetelstat的临床疗效相关。与两种剂量的Imetelstat相比，高hTERT患者的脾脏反应和症状反应更好，服用9.4mg/kg Imetelstat的患者更容易出现反应。
参考文献：
https://www.onclive.com/view/imetelstat-disease-modifying-activity-relapsed-refractory-myelofibrosis-shown-effect-telomerase-activity
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