托伐普坦

通用名：托伐普坦片

商品名：蘇麥卡

全部名稱：托伐普坦片，蘇麥卡，Tolvaptan

適應症：

本品用於治療臨床上明顯的高容量性和正常容量性低鈉血症（血鈉濃度<125mEq/L，或低鈉血症不明顯但有症狀並且限液治療效果不佳），包括伴有心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌異常綜合徵（SIADH）的患者。

重要限制事項：需要緊急升高血鈉以預防或治療嚴重神經系統症狀的患者不應使用本品進行治療。尚未確定使用本品使血清鈉濃度升高後對症狀改善的益處。

用法用量：

1、成人常用劑量：

為評價本品的治療效果，且由於過快糾正低鈉血症可引起滲透性脫髓鞘作用，導致構音障礙、緘默症、吞嚥困難、嗜睡、情感改變、強直性四肢軟癱、癲癇發作、昏迷和死亡，因此患者的初次服藥和再次服藥治療應在住院下進行。

本品通常的起始劑量是15mg、每日1次，餐前餐後服藥均可。服藥至少24小時以後，可將服用劑量增加到30mg，每日1次。根據血清鈉濃度，最大可增加至60mg，每日1次。在初次服藥和增加劑量期間，要經常檢測血清電解質和血容量的變化情況，應避免在治療最初的24小時內限制液體攝入。直到服用本品的患者，口渴時應即使飲水。

2、藥物治療的中止：

患者停止服用本品後，應指導患者重新限制液體攝入，並檢測血清鈉濃度及血容量的變化。

如果血清鈉水平布恩呢個得到適當的改善，應考慮用其他治療方法替換托伐普坦治療或者在托伐普坦知了的基礎上再增加其他治療。對於血清鈉水平有適當改善的患者，應該定期監測其基礎疾病和血清鈉水平，以評價是否需要進一步給予托伐普坦治療。在低鈉血症的情況下，治療持續時間取決於基礎疾病及其治療情況。預計托伐普坦治療可持續至基礎疾病得到妥當治療或者低鈉血症不再是一個臨床問題為止。

3、特殊人群：

本品不需要根據患者的年齡、性別、種族、心功能情況、輕度或中度肝功能損傷情況調整用量。

腎功能低下：輕度至中毒腎功能低下患者（肌酐清除率10~79ml/min）不需要調整用量，因為托伐普坦血藥濃度不會升高。尚未對肌酐清除率<10ml/min或正在接受透析患者服用托伐普坦的情況進行評估。預期對無尿的患者沒有獲益。

4、與CYP3A抑製劑、CYP3A誘導劑及P糖蛋白抑製劑的合用應用：

CYP3A抑製劑：因托伐普坦通過CYP3A代謝，與強效CYP3A抑製劑合併應用時，可致托伐普坦血藥濃度明顯增高（增高5倍）。與中效CYP3A抑製劑何用對托伐普坦暴露量的影響尚未評估。避免將本品和中效CYP3A酶抑製劑的合併應用。

CYP3A誘導劑：本品與強效CYP3A誘導劑（如利福平）合併應用可使托伐普坦血漿藥物濃度降低85%，因此，在推薦劑量下可能無法得到本品的預期臨床療效。應根據患者的反應性調整劑量。

P糖蛋白抑製劑：托伐普坦是P糖蛋白的作用底物，本品與P糖蛋白抑製劑（環孢菌素A等）合併應用時，需要減少本品的用量。

規格：

15mg ；30mg

不良反應：

口渴、口乾、乏力、便秘、尿頻或多尿、高血糖、心力衰竭、肝硬化、噁心

禁忌：

1、急需快速升高血清鈉濃度

尚未進行本品對急需快速升高血清鈉作用的研究。

2、對口渴不敏感或對口可不恩呢號正常反應的患者

對於不能自主調節自身體液平衡的患者，會招致血清鈉糾正過快、高血鈉以及低容量風險的增加。

3、低容量性低鈉血症

有使低容量情況惡化的風險，包括有低血壓和腎功能衰竭並發症時，弊大於利。

4、與強效CYP3A抑製劑合併應用

與酮康唑200mg合併應用後，托伐普坦的暴露量升高了5倍。如果增加用量，托伐普坦暴露量可能進一步升高，目前還沒有充分的經驗來明確與諸如克拉黴素、酮康唑、伊曲康唑、利托那韋、茚地那韋、尼菲那韋、沙奎那韋、奈法唑酮和泰利黴素等強效CYP3A抑製劑合併應用時如何調整劑量才能安全地使用托伐普坦。

5、無尿症患者

對於不能生成尿的患者，不能預期臨床的有益性。

6、對本品任何成份過敏者

7、高血鈉症患者

注意事項：

1、過快糾正血清鈉濃度會導致嚴重的神經系統後遺症：

過快糾正低鈉血症的血清濃度（>12mEq/L/24小時）有發生滲透性脫髓鞘綜合徵的風險，滲透性脫髓鞘可引起構音障礙、緘默症、吞嚥困難、嗜睡、情感改變、痙攣性四肢軟癱、癲癇發作、昏迷和死亡。對於嚴重營養不良、酒精中毒及晚期肝疾病等易發生滲透性脫髓鞘的患者，建議減慢血清鈉的糾正速度。在一項托伐普坦起始劑量為15mg、每日1次的劑量遞增對照臨床試驗中，托伐普坦組有7%血清鈉<130mEq/L的受試者，在服藥後8小時血清鈉濃度升高了8mEq/L以上；2%受試者服藥後24小時的血清鈉濃度升高12mEq/L以上。安慰劑組中，1%血清鈉濃度<130mEq/L受試者服藥後8小時血清鈉濃度升高8mEq/L以上，但沒有受試者服藥後24小時血清鈉濃度升高超過12mEq/L。儘管在這些研究中沒有出現滲透性脫髓鞘綜合徵即相關的神經系統後遺症，但有報告指出血清鈉濃度糾正過快會出現政協症狀。對於正在服用本品的患者，尤其是服藥初期及增加劑量後，應注意觀察血清鈉濃度和神經系統症狀。 SIADH或血清鈉濃度極低的患者如果過快糾正血清鈉濃度則風險更高。對於服用本品血清鈉濃度升高過快的患者，需要停止或中斷服藥，並應考慮給予低滲液體。服用本品的24小時內若限制液體攝入，可能會導致血清鈉濃度糾正過快，一般應該避免這種限制。

2、肝損傷：

在長期、高劑量使用托伐普坦的研究中--其所針對的適應症與本說明書中所記載的不同，觀察到托伐普坦引起的肝損傷。研究中，3名使用托伐普坦的患者被觀察到同時出現臨床顯著的血清穀丙轉氨酶（ALT）升高（大於正常值上限3倍）和血清總膽紅素升高（大於正常值上限2倍）。另外，托伐普坦組有4.4%（42/985）的患者被觀察到ALT顯著升高，而安慰劑組是1.0%（5/484）。絕大多數肝酶異常在開始治療的18個月內被發現。停止使用托伐普坦後，這些升高的指標大部分逐漸好轉。這些發現提示，托伐普坦有可能引起不可逆的、致命的肝損傷。

在托伐普坦的其他研究中--包括用以獲得本說明書中適應症的研究，未發現肝損傷的發生高於安慰劑。然而，這些結果並不能夠排除按本適應症使用托伐普坦的患者發生累死肝損傷的風險性。

為降低顯著或不可逆肝損傷的風險，應該在開始使用托伐普坦之前、使用後18個月內的每月通過血液檢查監測肝轉移酶和膽紅素，在此之後應定期（如每3-6個月）檢查。如正在使用托伐普坦的患者報告有疲勞、厭食、上腹不適、小便顏色異常變深或黃疸等可能預示肝損傷或肝損傷惡化的症狀，應立即進行肝功能檢測。如懷疑發生肝損傷或肝損傷的惡化，應立即停用托伐普坦，並進行適當的治療和研究起發生的原因。托伐普坦不應再次倍使用在發生肝損傷的患者身上，除非確定肝損傷的發生與使用托伐普坦無關。

3、肝硬化患者的胃腸道出血：

在以低鈉血症患者為受試者的臨床試驗中，伴有肝硬化的患者服用了托伐普坦，托伐普坦組63例收視這種有6例（10%）、53例安慰劑組中有1例（2%）出現了胃腸道出血。對於肝硬化患者，只有判定治療獲益大於風險時才能使用本品。

4、脫水及血容量減少：

服用托伐普坦片後，可出現明顯排水利尿作用，一般情況下通過飲水可以削弱其影響。尤其是正在使用利尿劑，或限制液體攝入，可能存在血容量減少的患者，服用分托伐普坦片有發生脫水和體液量減少的可能性，在一項低鈉血症患者連續服用托伐普坦或安慰劑的對照臨床試驗中，脫水的發生率托伐普坦組（607例）為3.3%，安慰劑組為1.5%。對於服用本品後出現醫學上明顯的血容量減少的體徵或症狀的患者，應中斷或停止服藥療，並應密切關註生命體徵、液體平衡以及電解質，提供輔助性治療。在服用分本品期間，限制液體攝入會增加發生脫水和體液量減少的風險，服用本品的患者應在口渴時持續飲水。

5、高滲鹽水的合併應用：

尚無本品和高滲鹽水合併應用的經驗，不推薦與高滲鹽水合併應用。

6、高鉀血症或升高血清鉀濃度的藥物：

服用托伐普坦後，隨著隨細胞外液量的急劇減少，可能導致血清鉀濃度升高。對於正在使用升高血清鉀濃度藥物的患者或血清鉀濃度>mEq/L的患者，服藥開始後應監測血清鉀濃度。

7、排尿困難：

必須確保排尿量，有部分排尿困難的患者，例如前列腺肥大或者有排尿疾患的患者發生急性尿瀦留的風險升高。

8、糖尿病：

血糖濃度升高的糖尿病患者（例如超過300mg/dl）可能出現假性低鈉血症。在托伐普坦治療之前和治療期間應排出這種情況。

托伐普坦可能引起高血糖。因此，在接受託伐普坦治療的糖尿病患者應謹慎管理，尤其那些沒有得到很好控制的Ⅱ型糖尿病患者。

9、乳糖和半乳糖不耐受：

Samsca含有輔料乳糖有罕見的遺傳性半乳糖不耐受、缺少乳糖酶或者葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不應服用本品。

10、胚胎-胎兒毒性：

目前對懷孕婦女使用托伐普坦片尚無足夠且具有良好對照的研究。在動物試驗中，發生了顎裂、短肢、小眼畸形、骨骼畸形、胎仔體重下降、骨化延遲、胚胎死亡。本品沒有在孕婦中進行對照試驗。對於孕婦能否使用托伐普坦，僅在判定治療獲益大於對胎兒的危險性後方可在孕期使用本品。

本品對人體分娩、生產的影響尚不清楚。

本品在乳汁中是否有分佈尚不清楚。哺乳期大鼠經口給予托伐普坦時，托伐普坦可經乳汁排泄。由於很多藥物都可經人乳汁排泄，且托伐普坦可能會給乳幼兒帶來嚴重的不良反應，所以應根據需要決定母親服用分托伐普坦或停止哺乳。

貯藏：

遮光，密封保存

作用機制：

一种血管加壓素V2受體拮抗藥(非肽類AVP2受體拮抗劑),可以升高血漿中鈉離子濃度，幫助多餘的水分從尿液排出。增強腎臟處理水的能力。多囊腎細胞內環磷酸腺苷（cAMP）積聚，其通過刺激囊液分泌和內襯細胞增生促進囊腫生長。托伐普坦是2型加壓素受體拮抗劑，可抑制cAMP生成和聚積。在多種PKD動物模型研究中，托伐普坦顯示出良好療效。

安全與療效：

在一項試驗中，觀察38例因充血性心力衰竭，肝功能衰竭伴腹水形成，慢性腎功能不全或抗利尿激素分泌不當等疾病引起體液瀦留和低鈉血症的患者，口服托伐普坦片治療的效果。結果：口服托伐普坦片者都有血鈉濃度和血滲透壓的顯著升高。結論：托伐普坦片能夠顯示良好的提高血清鈉濃度作用，對低鈉血症患者有明顯療效。沒有嚴重並發症和不良反應，臨床應用中簡便且安全。