託法替布

託法替尼使用說明書

通用名稱：託法替尼

商品名稱：Tofacinix

全部名稱：託法替尼, 託法替布,tofacitinib,Tofacinix,Tofanib,Tofaxen

【託法替尼適應症】

Tofacinix適用於甲氨蝶呤療效不足或對其無法耐受的中度至重度活動性類風濕關節炎（RA）成年患者，可與甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗風濕藥（DMARD）聯合使用。

使用限制：不建議將Tofacinix與生物 DMARD 類藥物或強效免疫抑製劑（如硫唑嘌呤和環孢黴素）聯用。

【託法替尼規格】

5mg（以Tofacitinib計）

【託法替尼用法用量】

類風濕關節炎

Tofacinix可與甲氨蝶呤或其他非生物DMARD藥物聯合使用。 Tofacinix的推薦劑量為5mg，每天兩次。口服給藥，有無進食皆可。

因嚴重感染和血細胞減少進行劑量調整

不建議在淋巴細胞絕對計數低於500 細胞/mm3、中性粒細胞絕對計數（ANC） 低於 1000 細胞/mm3 或血紅蛋白水平低於 9 g/dL 的患者中開始Tofacinix用藥。

出現淋巴細胞減少症、中性粒細胞減少症和貧血症時，建議調整劑量或中斷治療[見註意事項和不良反應]

如果患者發生嚴重感染，應該避免Tofacinix給藥，直至感染得到控制。

因藥物相互作用進行劑量調整

在下列患者中：

同時接受細胞色素 P450 3A4（CYP3A4）的強效抑製劑（如酮康唑）治療， 或者接受一種或多種可同時導致CYP3A4 中等抑制和CYP2C19 強效抑制的合併用藥（如氟康唑），Tofacinix的推薦劑量應為 5 mg，每天一次。

Tofacinix與強效 CYP3A4 誘導劑（如利福平）合併用藥可能導致臨床緩解作用喪失或下降。不建議強效 CYP3A4 誘導劑與Tofacinix合併用藥。

對腎或肝功能損傷患者進行劑量調整

在下列患者中：

中度或重度腎功能不全，或者中度肝功能損傷，Tofacinix的推薦劑量應為 5  mg，每天一次。 不建議重度肝功能損傷患者使用Tofacinix。

【託法替尼不良反應】

臨床試驗經驗

因為不同的臨床研究是在不同的條件下進行的，所以一種藥物在臨床研究中觀察到的不良反應發生率不能與另一種藥物在臨床研究中的發生率進行直接比較，因而不能預測在患者群體更廣泛的臨床實踐中觀察到的發生率。

雖然已對其他劑量進行了研究，但Tofacinix的推薦劑量為 5 mg，每天兩次。

下面的數據包括兩項 2 期和五項 3 期雙盲、對照、多中心臨床試驗。在這些試驗中， 患者隨機分組情況為Tofacinix單藥治療：5 mg，每天兩次（292 例患者）和 10 mg，每天兩次（306 例患者）；聯合用藥：Tofacinix 5 mg，每天兩次（1044 例患者）和 10 mg，每 天兩次（1043 例患者）與 DMARD 類聯用（包括甲氨蝶呤）；以及安慰劑組（809 例患者）。所有七項研究的方案都有這樣一個前提，即服用安慰劑的患者要在第 3 個月或第 6 個月根據患者的緩解情況（疾病活動度未得到控制的）或研究設計接受Tofacinix治療，從而使不良 事件不能總是準確的歸因於一種指定的治療。因此，某些分析遵循的是在給定的時間間隔， 將安慰劑和Tofacinix兩組患者中根據研究設計或患者緩解情況而改變了治療的患者從安慰  劑組納入Tofacinix組。基於前 3 個月的藥物暴露情況在安慰劑和Tofacinix之間進行比較，基於前 12 個月的藥物暴露情況在Tofacinix 5 mg 每天兩次和Tofacinix  10  mg 每天兩次之間進行比較。

長期安全性人群包括所有參加了一項雙盲、對照試驗（早期的開發階段研究），然後參加了兩項長期安全性研究之一的患者。長期安全性研究的研究設計允許根據臨床判斷結果來調整Tofacinix的劑量。這限制了從劑量方面對長期安全性數據的解釋。

最常見的嚴重不良反應是嚴重感染（見註意事項）。

一項雙盲、安慰劑對照試驗中，在 0 至 3 個月的藥物暴露期間，因任何不良反應而停止治療的患者比例Tofacinix組為 4%，安慰劑組為 3%。

總體感染情況

這七項對照試驗中，在 0 至 3 個月的藥物暴露期間，5 mg 每天兩次治療組和 10 mg每天兩次治療組內感染的總體發生率分別為 20%和 22%，安慰劑組為 18%。

隨Tofacinix報告的最常見感染有上呼吸道感染、鼻咽炎、泌尿系統感染（分別為 4%，3%和 2%的患者）。

嚴重感染

這七項對照試驗中，在 0 至 3 個月的藥物暴露期間，安慰劑組患者報告了 1 例嚴重感染（0.5 次每 100 患者年），接受Tofacinix   ​​5 mg 或 10 mg 每天兩次的患者中報告了 11 例嚴重感染（ 1.7 次每 100  患者年）。 5 mg  每天兩次Tofacinix治療組和 10 mg 每天兩次Tofacinix治療組合併後與安慰劑組相減，得到的治療組之間的發生率差異（以及相應的 95%置信區間）為 1.1（-0.4，2.5）次每 100 患者年。

這七項對照試驗中，在 0 至 12 個月藥物暴露期間，5 mg 每天兩次Tofacinix治療組報告了 34 例嚴重感染（2.7 次每 100  患者年），10  mg 每天兩次Tofacinix治療組報告了 33例嚴重感染（2.7 次每 100 患者年）。 10 mg  每天兩次Tofacinix治療組減去 5 mg  每天兩次治療組，得到的治療組之間的發生率差異（以及相應的 95%置信區間）為-0.1（-1.3， 1.2）次每 100 患者年。

最常見的嚴重感染包括肺炎、蜂窩組織炎、帶狀皰疹，泌尿系統感染（見註意事項）。

結核病

這七項對照試驗中，在 0 至 3 個月的藥物暴露期間，安慰劑組、5 mg 每天兩次Tofacinix治療組和 10 mg 每天兩次Tofacinix治療組患者均未報告結核病。

這七項對照試驗中，在 0 至 12 個月藥物暴露期間，5 mg 每天兩次Tofacinix治療組患者報告了 0 例結核病，10 mg 每天兩次Tofacinix治療組患者報告了 6 例結核病（0.5 次每100 患者年）。 10 mg 每天兩次Tofacinix治療組減去 5 mg 每天兩次治療組，得到的治療組之間的發生率差異（以及相應的 95%置信區間）為 0.5（0.1，0.9）次每 100 患者年。還報告了播散型結核病例。診斷出結核病之前的中位Tofacinix暴露時間為10 個月（152天，960 天）（見註意事項）。

機會性感染（ 不包括結核病）

這七項對照試驗中，在 0 至 3 個月的藥物暴露期間，安慰劑組、5 mg 每天兩次Tofacinix治療組和 10 mg 每天兩次Tofacinix治療組患者均未報告機會性感染。

這七項對照試驗中，在 0 至 12 個月藥物暴露期間，5 mg 每天兩次Tofacinix治療組患者報告了 4 例機會性感染（0.3 次每 100 患者年），10 mg 每天兩次Tofacinix治療組患者報告了 4 例機會性感染（0.3 次每 100 患者年）。 10 mg 每天兩次Tofacinix治療組減去 5 mg 每天兩次治療組，得到的治療組之間的發生率差異（以及相應的 95%置信區間）為 0（- 0.5， 0.5）次每 100 患者年。

診斷出機會性感染之前的中位Tofacinix暴露時間為 8 個月（範圍從 41 至 698 天）（見註意事項）。

惡性腫瘤

這七項對照試驗中，在 0 至 3 個月的藥物暴露期間，安慰劑組報告了 0 例惡性腫瘤（不包括 NMSC），5 mg 每天兩次Tofacinix治療組和 10 mg  每天兩次Tofacinix治療組患者均報告了 2 例（0.3 次每 100 患者年）。 5 mg 每天兩次Tofacinix治療組和 10 mg 每天兩次

Tofacinix治療組合併後與安慰劑組相減，得到的治療組之間的發生率差異（以及相應的 95%置信區間）為 0.3（-0.1，0.7）次每 100 患者年。

這七項對照試驗中，在 0 至 12 個月藥物暴露期間，5 mg 每天兩次Tofacinix治療組報告了 5 例惡性腫瘤（不包括 NMSC）（0.4 次每 100 患者年），10   mg 每天兩次Tofacinix治療組患者報告了 7 例（0.6 次每 100 患者年）。 10 mg 每天兩次Tofacinix治療組減去 5mg每天兩次Tofacinix治療組，得到的治療組之間的發生率差異（以及相應的 95%置信區間）為 0.2（-0.4，0.7）次每 100 患者年。這些惡性腫瘤之一是一例淋巴瘤，在 0 至 12 個月期 間，出現於Tofacinix 10 mg 每天兩次治療組的 1 例患者。

最常見的惡性腫瘤，包括長期擴展研究期間觀察到的惡性腫瘤，為肺癌和乳腺癌，其次為胃癌、結直腸癌、腎細胞癌、前列腺癌、淋巴瘤、惡性黑色素瘤（見註意事項）。

實驗室檢查異常

淋巴細胞減少症

在臨床對照試驗中已證實，在前 3 個月的藥物暴露期間，5 mg 每天兩次Tofacinix治療組和 10 mg 每天兩次Tofacinix治療組合併後，絕對淋巴細胞計數下降至低於 500 細胞/mm3的患者為 0.04%。

已證實，淋巴細胞計數低於 500 細胞/mm3 與治療和嚴重感染的發生率增加有關（見註意事項）。

中性粒細胞減少症

在臨床對照試驗中已證實，在前 3 個月的藥物暴露期間，5 mg 每天兩次Tofacinix 治療組和 10 mg 每天兩次Tofacinix治療組合併後，ANC 下降至低於 1000 細胞/mm3 的患者為0.07%。

沒有在任何治療組中觀察到 ANC 下降至低於 500 細胞/mm3。中性粒細胞減少症和嚴重感染的發生之間沒有明確關係。

在長期的安全性人群中，ANC 確定性下降的模式和發生率與在臨床對照試驗中觀察到的發生率保持一致（見註意事項）。

肝酶升高

在Tofacinix治療組患者中觀察到了肝酶確定性增高至大於 3  倍正常上限（3xULN）。在出現肝酶增高的患者中，治療方案調整後，如減少 DMARD 合併用藥的劑量，中斷Tofacinix治療或降低Tofacinix劑量，可使肝酶降低或正常化。

在對照、單藥治療試驗中（0-3 個月），安慰劑組、5  mg 每天兩次Tofacinix治療組和10 mg 每天兩次Tofacinix治療組中觀察到的ALT 或AST 升高的發生率無顯著差異。

在使用 DMARD 做背景治療的對照試驗中（0-3 個月），在安慰劑組、5  mg 每天兩次 Tofacinix治療組和 10 mg 每天兩次Tofacinix治療組中分別觀察 1.0%、1.3%和 1.2%的患者ALT 升高到 3 倍正常值上限之上。在這些試驗中， 在安慰劑組、5 mg 每天兩次Tofacinix治療組和 10 mg 每天兩次Tofacinix治療組中 AST 升高到 3 倍正常值上限之上的患者比例分別為 0.6%，0.5%和 0.4%。

10 mg 每天兩次Tofacinix治療組報告了 1 例藥源性肝損傷，治療持續時間大約為 2.5 個月。該患者出現症狀性 AST 和 ALT 值升高超過 3 倍 ULN，並且膽紅素升高超過 2 倍ULN，需要住院治療和肝活檢。血脂升高

在臨床對照試驗中，在藥物暴露一個月時觀察到血脂參數（總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯）呈劑量相關性升高，其後保持穩定。在對照臨床試驗中，前 3 個月藥物暴露期間的血脂參數變化總結如下：

5 mg 每天兩次Tofacinix治療組的平均 LDL 膽固醇增加了 15%，10 mg 每天兩次Tofacinix治療組的平均 LDL 膽固醇增加了 19%。

5 mg 每天兩次Tofacinix治療組的平均 HDL 膽固醇增加了 10%，10 mg 每天兩次Tofacinix治療組的平均 HDL 膽固醇增加了 12%。

Tofacinix治療組患者中的平均 LDL/HDL 比值基本保持不變。

在對照臨床試驗中，升高的 LDL 膽固醇和 ApoB 隨著他汀類藥物治療而相應緩解，下降至治療前水平。

在長期安全性人群中，血脂參數的升高情況與臨床對照試驗中所觀察到的結果保持一致。

血清肌酐升高

在對照臨床試驗中，在Tofacinix治療組觀察到了劑量相關性血清肌酐升高。在 12 個月的合併性安全性分析中血清肌酐的平均增幅為＜0.1  mg/dL；然而，隨著長期擴展研究中暴露時間的增加，高達 2%的患者因為研究方案規定的停藥標準而停止Tofacinix治

療，即肌酐增高超過基線值的 50%。尚未明確所觀察到的血清肌酐升高現象的臨床意義。其他不良反應在聯用或不聯用DMARD 的情況下，5 mg 每天兩次Tofacinix治療組或 10 mg  每天兩次Tofacinix治療組患者中發生的不良反應為 2%或以上，比安慰劑組患者中觀察到的發生率至少高 1%。

發生在對照和開放式擴展研究中的其他不良反應包括：

血液和淋巴系統異常：貧血

感染和侵染：憩室炎代謝和營養異常：脫水精神異常：失眠

神經系統異常：感覺異常

呼吸、胸和縱隔異常：呼吸困難，咳嗽，鼻竇充血胃腸道異常：腹痛，消化不良，嘔吐，胃炎，噁心

肝膽異常：肝脂肪變性

皮膚和皮下組織異常：皮疹，紅斑，瘙癢

肌肉骨骼、結締組織和骨異常：肌肉骨骼疼痛，關節痛，肌腱炎，關節腫脹良性、惡性和性質不明的腫瘤（包括囊腫和息肉）：非黑色素瘤皮膚癌

全身性異常和給藥部位症狀：發熱，疲勞，外周水腫未經甲氨蝶呤治療的患者中的臨床經驗 。

【託法替尼禁忌】

無

【託法替尼注意事項】

嚴重感染

在接受Tofacinix治療的類風濕關節炎患者中曾報導過細菌、分枝桿菌、侵襲性真菌、病毒或其他機會致病菌引起的嚴重感染，偶有致死性感染。隨Tofacinix報告的最常見嚴重感染包括肺炎、蜂窩組織炎、帶狀皰疹、泌尿道感染和憩室炎（見不良反應）。在機會性感染中，隨Tofacinix報告的有結核和其他分枝桿菌感染、隱球菌、食道念珠菌感染、肺囊蟲病、多發性皮膚帶狀皰疹、鉅細胞病毒以及 BK 病毒。有些患者表現為播散性感染，而非局部性疾病，並且往往同時服用了免疫抑製劑，如甲氨蝶呤或皮質類固醇。

也可能發生臨床研究中沒有報導的其他嚴重感染（例如，組織胞漿菌病、球孢子菌病和李氏桿菌病）。

避免在嚴重活動性感染患者，包括局部感染患者中開始Tofacinix用藥。在以下患者中開始Tofacinix用藥之前應該考慮治療的風險和獲益：

患有慢性或複發性感染

曾有結核病接觸史

具有嚴重或機會性感染史

曾在結核病或分枝桿菌流行地區居住或旅遊

患有可能使其易於受感染的基礎病症

使用Tofacinix治療期間和之後應該密切監測所有患者是否出現發生感染的症狀和體徵。如果患者出現嚴重感染、機會性感染或膿毒症，應該中斷Tofacinix給藥。使用 Tofacinix 治療期間發生新發感染的患者應該進行適用於免疫功能低下患者的及時和完整的診斷性檢測；應該開始適當的抗菌治療，並且對患者進行密切監測。

結核病

開始Tofacinix給藥之前，應該對患者進行潛伏性或活動性感染的評價和檢測。

在具有潛伏性或活動性結核病既往病史的患者中開始進行Tofacinix給藥之前，還應該考慮進行抗結核治療，在這些患者中，不能確認一個充分療程，並且雖然患者的潛伏性結核病檢測結果呈陰性，但仍存在結核病感染的風險因素。建議諮詢結核病治療專科醫生， 以便幫助決定針對某一患者個體開始抗結核治療是否適當。

應該密切監測患者是否出現結核病的症狀和體徵，包括開始治療前潛伏性結核感染檢測結果呈陰性的患者。

在Tofacinix給藥之前，應該使用標準的抗分枝桿菌療法對潛伏性結核病患者進行治療。

病毒再激活

在Tofacinix的臨床研究中觀察到了病毒再激活現象，包括皰疹病毒再激活病例（如帶狀皰疹）。尚未明確Tofacinix對慢性病毒性肝炎再激活的影響。臨床試驗中排除了乙型或 丙型肝炎篩查結果呈陽性的患者。在開始Tofacinix治療之前，應根據臨床指導原則進行病 毒性肝炎篩查。在接受Tofacinix治療的患者中，帶狀皰疹風險會升高，且在接受Tofacinix 治療的日本患者中風險似乎更高。

惡性腫瘤及淋巴增生性疾病

在患有獲得成功治療的非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）之外的某種已知惡性腫瘤的患者中開始治療之前或者考慮在發生惡性腫瘤的患者中繼續進行Tofacinix治療時，要考慮Tofacinix治療的風險和獲益。在Tofacinix的臨床研究中觀察到了惡性腫瘤（見不良反應）。  在七項類風濕關節炎的臨床對照研究中，前 12 個月藥物暴露期間，在接受Tofacinix聯用或不聯用 DMARD 治療的 3328 例患者中，診斷出了 11 例實體癌和 1 例淋巴瘤，相比之下，安慰劑聯用或不聯用 DMARD 治療的 809 例患者中的實體癌和淋巴瘤病例均為 0。在使用Tofacinix治療類風濕關節炎患者的長期擴展研究中也觀察到了淋巴瘤和實體癌。

2  期 B  階段，在首次進行腎移植的患者中展開了對照型劑量範圍研究，所有患者都接受了巴利昔單抗誘導治療、高劑量皮質激素以及黴酚酸類藥品，在 218   例使用Tofacinix治療的患者中觀察到 5 例（2.3%）EB 病毒相關性移植後淋巴增生性疾病，而 111 例環孢黴素治療組患者中為 0 例。

非黑色素瘤皮膚癌

在接受Tofacinix治療的患者中已有非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）的報告。建議對皮膚癌風險增高的患者進行定期的皮膚檢查。

胃腸道穿孔

在類風濕關節炎患者中進行的Tofacinix臨床研究中已報導了胃腸道穿孔事件，但 JAK抑製作用在這些事件中所起的作用不明。

胃腸道穿孔風險可能增加的患者（例如，具有憩室炎病史的患者）應該慎用Tofacinix。應該對新發腹部症狀的患者及時進行評價，以便及早識別胃腸道穿孔（見不良反應）。

實驗室檢查異常

淋巴細胞異常

在12個月的治療期間，在藥物暴露一個月時，出現Tofacinix治療相關性初始淋巴細胞增多，隨後逐漸下降，平均絕對淋巴細胞計數大約比基線低 10%。淋巴細胞計數低於500 細胞/mm3 時引起嚴重感染的發生率增加。

避免在淋巴細胞計數低（即低於 500  細胞/mm3）的患者中開始Tofacinix治療。在發生確定性淋巴細胞絕對計數低於 500 細胞/mm3 的患者中，不建議使用Tofacinix治療。

在基線時以及之後每 3 個月對淋巴細胞計數監測一次。基於淋巴細胞計數建議的劑量調整參見用法用量。

中性粒細胞減少症

與安慰劑相比，Tofacinix治療與中性粒細胞減少症（低於 2000 細胞/mm3）的發生率增加有關。

避免在中性粒細胞計數低（即 ANC 低於 1000 細胞/mm3）的患者中開始Tofacinix治療。對於出現 ANC 持續處於 500-1000 細胞/mm3 的患者，中斷Tofacinix給藥直至 ANC 大於或等於 1000  細胞/mm3。在出現 ANC  小於 500  細胞/mm3   的患者中，不推薦使用Tofacinix治療。在基線時以及治療 4-8 週後監測中性粒細胞計數，此後每 3 個月監測一次。基於 ANC 結果建議的劑量調整參見用法用量。

貧血

避免在血紅蛋白水平低（即低於 9 g/dL）的患者中開始Tofacinix治療。在治療時出現 血紅蛋白水平低於 8 g/dL 或血紅蛋白水平降幅大於 2g/dL 的患者中，應該中斷Tofacinix治療。

在基線時以及治療 4-8 週後監測血紅蛋白，此後每 3 個月監測一次。基於血紅蛋白結果建議的劑量調整參見用法用量。

肝酶升高

與安慰劑組相比，Tofacinix治療與肝酶升高的發生率上升有關。這些異常大多數出現於使用 DMARD（主要是甲氨蝶呤）做背景治療的研究項目中。

建議對肝功能檢查項目進行常規監測，迅速調查肝酶升高的原因，以識別潛在的藥物性肝損傷病例。如果懷疑出現藥物性肝損傷，則應中斷Tofacinix給藥直至排除此診斷結果。

血脂升高

Tofacinix治療與血脂參數的升高有關，包括總膽固醇、低密度脂蛋白（LDL）膽固醇 和高密度脂蛋白（HDL）膽固醇。一般在 6 週內觀察到最大影響。這些血脂參數升高對心血管疾病發病率和死亡率的影響尚未確定。

應該在開始Tofacinix治療約 4-8 週後進行血脂參數的評估。根據臨床指導原則對患者進行高脂血症管理。

疫苗接種

沒有可用的關於接受Tofacinix治療的患者接種疫苗後的應答或活疫苗感染的二次傳播方面的數據。避免活疫苗接種與Tofacinix給藥同時進行。

在開始Tofacinix治療之前，要依照現行的免疫指導原則對免疫法進行更新。

糖尿病患者用藥

由於糖尿病患者人群中的感染髮生率通常較高，因此治療糖尿病患者時應謹慎。

肝功能損傷

與接受Tofacinix治療的肝功能正常患者相比，接受Tofacinix治療的中度肝功能損傷患 者的Tofacinix濃度更高。較高的血藥濃度可能會增加某些不良反應的風險，因此在中度肝 功能損傷的患者中，Tofacinix的推薦劑量為 5 mg，每天一次[見用法用量]。尚未在重度肝功能損傷患者中對Tofacinix進行研究，因此不建議重度肝功能損傷患者使用Tofacinix。輕 度肝功能損傷患者不需調整劑量。尚未在乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒血清學檢查結果呈陽性的患者中研究Tofacinix的安全性和有效性。

腎功能損傷

與接受Tofacinix治療的腎功能正常患者相比，接受Tofacinix治療的中度和重度腎功能 損傷患者的Tofacinix血藥濃度更高；因此在中度和重度腎功能損傷的患者中，Tofacinix的  推薦劑量為 5 mg，每天一次[見用法用量]。在臨床試驗中，沒有在基線肌酐清除率值小於 40  mL/分鐘的類風濕關節炎患者中對Tofacinix進行評價（使用 Cockroft-Gault  公式估算）。輕度腎功能損傷患者不需調整劑量。

【託法替尼孕婦及哺乳期婦女用藥】

孕婦

致畸作用：

C類妊娠。未在孕婦中展開充分且對照良好的研究。只有在可以證明潛在獲益大於對胎兒的潛在風險的情況下，才可以在懷孕期間使用Tofacinix。在分別給予人最大推薦劑量 （MRHD）146 倍和 13 倍的大鼠和家兔中，Tofacinix顯示出致胎兒死亡和致畸的作用。在大鼠胚胎 - 胎仔發育研究中，Tofacinix在約 146 倍 MRHD（在口服劑量為 100mg/kg/天的 AUC  基礎上）的藥物暴露水平具有致畸作用。致畸作用包括外部和軟組織分別畸形，全身水腫和室間隔膜部缺損以及骨骼畸形或變異（頸椎弓缺失；股骨、腓骨、肱 骨、橈骨、肩胛骨、脛骨和尺骨彎曲；胸骨裂；肋骨缺失；股骨畸形；肋骨支；融合肋骨； 融合胸骨節；半中心胸椎椎體）。此外，著床後失胎情況增加，包括早期和晚期再吸收， 從而導致活胎數目減少。平均胎兒體重下降。在約 58 倍 MRHD 的暴露水平上沒有在大鼠中觀察到發育毒性（在口服劑量為 30 mg/kg/天的 AUC 基礎上）。在家兔胚胎 - 胎仔發育研究中，Tofacinix在約 13 倍 MRHD（在口服劑量為 30 mg/kg/天的 AUC 基礎上）的藥物暴露水平具有致畸作用，沒有母體毒性體徵。致畸作用包括胸腹裂、臍膨出、室間隔膜部 缺損、顱/骨骼畸形（小口，小眼球）、中線和尾部缺陷。此外，與晚期再吸收有關的著床 後失胎情況增加。藥物暴露水平約為 3 倍 MRHD（在口服劑量為 10 mg/kg/天的 AUC 基礎上）時，未在家兔中觀察到發育毒性。

非致畸作用：

在圍產期和出生後大鼠的研究中，在大約 73 倍MRHD 的暴露水平（在口服劑量為 50mg/kg/天的 AUC 基礎上），每窩活仔數減少，出生後生存期縮短以及幼仔體重下降。在約17 倍 MRHD（在口服劑量為 10 mg/ kg /天的 AUC 基礎上）的藥物暴露水平對行為和學習方面的評估結果、F1 代大鼠性成熟以及交配並產生活 F2  代大鼠胎兒的能力沒有影響。

哺乳期婦女

在哺乳期大鼠的乳汁中有Tofacinix分泌。尚未明了Tofacinix是否可以排泄到人乳中。因為許多藥物都可以排泄到人乳中並且Tofacinix有可能引起哺乳期嬰兒發生嚴重不良反應，所以應該決定是停止哺乳還是停止用藥，要考慮藥物對母親的重要性。

【託法替尼兒童用藥】

Tofacinix在兒童患者中的安全性和有效性尚未建立。

【託法替尼老年用藥】

在參加全球五項臨床研究的 3315 例患者中，總計有 505 例類風濕關節炎患者為 65 歲及以上，包括 71 例 75 歲以上的患者。 Tofacinix治療組 65 歲及以上的受試者中，嚴重感染的發生率高於 65   歲以下的受試者。由於一般情況下老年人群中的感染髮病率較高，故用於老年人的治療時應謹慎。

【託法替尼藥物相互作用】

強效 CYP3A4 抑製劑

Tofacinix與細胞色素P450（CYP）3A4 強效抑製劑（如酮康唑）合用時Tofacinix暴露量增加（見用法用量）。

中效 CYP3A4 和強效 CYP2C19 抑製劑

Tofacinix與可導致中效CYP3A4 抑製作用且強效CYP2C19 抑製作用的藥物合用時（如氟康唑）Tofacinix暴露量增加（見用法用量）。

強效 CYP3A4 誘導劑

Tofacinix與強效CYP 3A4 誘導劑（如利福平）合用時，Tofacinix暴露量下降（見用法用量）。

免疫抑製劑

Tofacinix與強效免疫抑製劑（如硫唑嘌呤，他克莫司，環孢黴素）合用時，具有增加免疫抑製作用的風險。尚未在類風濕關節炎中研究多劑量Tofacinix與強效免疫抑製劑的合 並用藥情況。不建議Tofacinix與生物性 DMARD 或強效免疫抑製劑（如硫唑嘌呤和環孢黴素）聯用。

【託法替尼藥物過量】

人類急性藥物過量情況下的症狀、體徵和實驗室檢查結果沒有Tofacinix藥物過量的經驗。

藥物過量的處理或管理

在健康志願者中，劑量最高達 100 mg 且包括 100 mg 的單劑量給藥的藥代動力學數據表明，超過 95%的給藥劑量預期在 24 小時之內被消除。

沒有針對Tofacinix過量的專用解毒劑。在藥物過量的情況下，建議監測患者體徵和不良反應症狀。發生不良反應的患者應該接受適當治療。

【託法替尼貯藏】

貯存在陰涼乾燥處, 不超過 30°C 。避光保護，避免兒童接觸。

【託法替尼包裝】

鋁膜條狀泡罩包裝。 30 片/盒

【託法替尼有效期】

24 個月