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安立生坦（Ambrisentan）說明書
通用名：安立生坦
商品名稱：凡瑞克
全部名稱：安立生坦，凡瑞克，Ambrisentan，Volibris，Endobloc
適應症：
用於治療有WHOⅡ級或Ⅲ級症狀的肺動脈高壓患者（WHO組1），用以改善運動能力和延緩臨床惡化。
用法用量：
1、成人劑量
（1）起始劑量為空腹或進餐後口服5mg每日1次；如果耐受則可考慮調整為10mg每日1次。
（2）藥片可在空腹或進餐後服用。不能對藥片進行掰半、壓碎、或咀嚼。沒有在肺動脈高壓患者中進行過高於10mg每日1次劑量的研究。在開始使用本藥治療前和治療的過程中要進行肝功能的監測。
2、育齡期女性
女性只有在妊娠測試陰性、以及使用2種合適的避孕方法進行避孕的情況下才能接受治療，但如果患者已行輸卵管結紮術或選擇使用T型銅380AIUD或LNg20IUS進行避孕，則不需要採取另外的避孕措施。接受本藥治療的育齡期女性應該每月進行妊娠測試。
3、已存在肝臟損害
目前尚無關於已存在的肝損害對安立生坦藥代動力學影響的研究。因為體內和體外證據都表明，安立生坦的清除很大程度上依賴肝臟代謝和膽汁排泄，因此肝臟損害預計會對安立生坦的藥代動力學產生明顯的影響。不建議中度或重度肝功能損害患者使用凡瑞克。目前沒有關於本品在已有輕度肝功能損害的患者中應用的資料；然而，在此類患者中安立生坦的暴露量可能會升高。
4、肝轉氨酶升高
其它內皮素受體拮抗劑（ERAs）與轉氨酶（AST，ALT）升高、肝毒性和肝衰竭病例相關。對於開始服用凡瑞克後發生肝損傷的患者，應全面調查其肝損傷的誘因。如轉氨酶升高>5xULN或轉氨酶升高還伴隨膽紅素>2xULN，或伴有肝功能不全的症狀或體徵，並且可排除其他原因，則停用本品。
5、與環孢素A合用
與環孢素A合用時，本品的劑量應控制在5mg每日一次以內。
不良反應：
> 10％
周圍水腫（17％）
頭痛（15％）
1-10％
鼻塞（6％）
心悸（5％）
便秘（4％）
呼吸困難（4％）
潮紅（4％）
腹痛（3％）
鼻咽炎（3％）
鼻竇炎（3％）
上市後報告
貧血
頭暈
疲勞
液體保留
心力衰竭（與液體瀦留有關）
噁心
嘔吐
肝轉氨酶升高（ALT，AST）
過敏症（如血管神經性水腫，皮疹）
症狀性低血壓
肝毒性
肝功能衰竭
禁忌：
1、妊娠分級X：
（1）在妊娠婦女中應用本品可能會導致胎兒損害。安立生坦口服劑量分別在大鼠≥15mg/kg/day，以及在兔子≥7mg/kg/day時有致畸作用；目前沒有關於更低劑量的研究。在兩個種屬動物中都可以觀察到下顎、硬腭和軟齶、以及心臟和大血管的畸形，以及胸腺和甲狀腺的形成障礙。致畸性是內皮素受體拮抗劑的一類作用。目前沒有關於在妊娠婦女中應用本品的數據。
（2）本品禁用於確實或可能已經懷孕的婦女。如果在妊娠期間應用該藥，或在應用該藥的過程中懷孕，患者應該被告知可能會對胎兒產生的危害。
（3）對於有生育能力的女性，在開始治療前必須排除妊娠，並且在治療過程中以及治療後1個月內都應該使用2種合適的避孕方法進行避孕，但如果患者已行輸卵管結紮術或選擇使用T型銅380AIUD或LNg20IUS進行避孕，則不需要採取另外的避孕措施。並建議用藥期間，每個月復查人參試驗，直至停止治療後4週。
2、特發性肺纖維化：特發性肺纖維化伴或不伴繼發性肺動脈高壓患者禁用安立生坦。
3、重度肝功能損害：對安立生坦、大豆或安立生坦片中任何一種輔料過敏者禁用。
注意事項：
1、本品應由有治療肺動脈高壓豐富經驗的醫生決定是否開始本藥治療，並對治療過程進行嚴格監測。處方本品之前應當閱讀本品的醫學信息手冊，並告知患者服用本品的注意事項。開始本品治療之前，患者應當先閱讀本品的醫學信息手冊（給患者部分）。
2、尚未在足夠數量的患者中進行研究以權衡本品治療WHOI級肺動脈高壓的獲益和風險。尚未在WHOIV級肺動脈高壓患者中確定本品作為單藥治療的療效。
3、育齡婦女：在開始治療前必須排除妊娠。首次使用本品治療前以及治療期間每月進行妊娠檢測。在發藥前確認是否完成了妊娠檢測。如在服用本品期間或停藥後30天內懷孕，與處方醫師聯繫。
4、本品存在潛在的肝臟損害、血液學改變、液體瀦留、精子計數下降、肺靜脈閉塞性疾病的不良反應。輔料中含有一水乳糖。
5、孕婦及哺乳期婦女用藥：
（1）妊娠患者：妊娠分類X。
（2）哺乳母親：目前還不清楚安立生坦是否會隨著乳汁進行分泌。不推薦在服用本品的時候進行母乳喂養。一項在大鼠中開展的臨床前期研究顯示，從妊娠晚期至斷奶給母鼠餵食安立生坦會導致新生小鼠生存率下降（中至高劑量），並且會影響小鼠睾丸的大小和成熟度（高劑量）。所檢測出的劑量分別為人類最大口服劑量（10mg）的17、51和170倍（分別為低、中、高劑量），單位為mg/mm2。
6、兒童用藥：目前尚未確立本品在兒科患者中應用的安全性和有效性。
7、老年用藥：在兩項關於本品的安慰劑對照臨床研究中，有21%的患者≥65歲，而有5%的患者≥75歲。老年患者（≥65歲）接受本品治療後在步行距離方面的改善程度要差於較年輕的患者，但對此類亞組分析的結果必需進行謹慎的解釋。與較年輕的患者相比，外周性水腫在老年患者中更為常見。
8、藥物過量：目前沒有關於本品超量給藥的經驗。健康志願者中應用的本品最高單劑量為100mg，而肺動脈高壓患者中為10mg每日一次。在健康志願者中，50mg和100mg單劑量（最大推薦劑量的5至10倍）會伴隨出現頭痛、面部發紅、眩暈、噁心、和鼻充血。嚴重超劑量可能會導致需要治療干預的低血壓。
貯藏：
避光，密封保存。
作用機制：
1、體外研究：用人類肝臟組織進行的研究表明，安立生坦由CYP3A、CYP2C19、5’-二磷酸葡萄糖基轉移酶（UGTs）、1A9S、2B7S以及1A3S進行代謝。體外實驗提示，安立生坦是有機陰離子轉運蛋白（OATP）的底物，同時也是P-gp的底物（而非抑製劑）。
2、體內研究：
（1）安立生坦與下述藥物聯合應用不會導致有臨床意義的安立生坦暴露量改變：酮康唑、奧美拉唑、昔多芬、西地那非或他達拉非、利福平.
（2）聯合應用安立生坦不會導致下述藥物暴露量的改變：華法令、地高辛、昔多芬、西地那非或他達拉非、乙炔雌二醇/炔諾酮、環孢素A。
3、一項在健康受試者中進行的臨床試驗顯示，10mg安立生坦穩態劑量不會對複合口服避孕藥（Ortho-Novum1/35）中乙炔雌二醇或炔諾酮成分的單劑藥代動力學產生顯著影響。根據此項藥代動力學研究，安立生坦預計不會對雌激素或黃體酮類避孕藥的暴露產生影響。
4、與環孢素A（P-gp和OATP的抑製劑）合用後，安立生坦在健康志願者中的穩態血藥濃度提高2倍。因此，如果與環孢素A合用，安立生坦的給藥劑量應控制在5mg每天一次以內。未觀察到安立生坦對環孢素A的暴露產生有臨床意義的影響。
5、健康志願者首次合併使用安立生坦和利福平（OATP的抑製劑，CYP3A和2C19的強誘導劑，P-gp和UGTs的誘導劑）後，安立生坦的暴露量一過性升高（約2倍）。然而，在用藥後第7天，利福平的穩定給藥對安立生坦的暴露量無臨床相關影響。因此，與利福平合用時，無須調整安立生坦的給藥劑量。
療效和安全：
前瞻性入選特發性肺動脈高壓（10 例）、結締組織病相關性肺動脈高壓患者（5 例）共 15 例，應用安立生坦 2.5 mg 或 5 mg 每日一次口服，連續服用 12 週。分別於安立生坦治療前及治療 12 週時進行六分鐘步行距離、WHO 肺高壓功能分級、超聲心動圖和血漿 N 端 B 型利鈉肽原（NT-proBNP）值的評價。結果：安立生坦治療12週，患者六分鐘步行距離由（376.5±108.2）m 增加至（460.3±95.7）m（ P =0.021），超聲心動圖測得肺動脈收縮壓由（85.0±33.3）mmHg 下降至（70.5±30.5） mmHg（ P =0.015）， NT-proBNP由（1947.5±2469.8） pg/ml 減少 至（430.3±652.4）pg/ml（ P =0.009），4 例 患 者 WHO肺高壓功能分級得到改善（P >0.05）。無一例患者因發生嚴重不良反應退出研究。結論：安立生坦可改善肺動脈高壓患者的運動耐量， WHO肺高壓功能分級，降低肺動脈收縮壓，顯著降低NTproBNP 水平，並且安全性耐受性良好。
綜上所述內皮素拮抗劑-安立生坦無論是從短期效果和長期療效安全性來看都是可以讓肺動脈高壓患者的症狀持續改善。