美羅華

利妥昔單抗（Ristova）說明書
通用名：利妥昔單抗
商品名稱：美羅華
全部名稱：利妥昔單抗，美羅華，Ristova，Rituxan，Truxima，rituximab-abbs，Ruxience，rituximab-pvvr

適應症：
用於治療某些類型的癌症（例如非霍奇金淋巴瘤，慢性淋巴細胞性白血病）。它通過減緩或阻止癌細胞的生長而起作用。
用於治療類風濕關節炎，可減輕關節疼痛和腫脹。
用於治療某些類型的血液血管疾病，並且可以降低血管的腫脹。
用於治療某些皮膚病（尋常性天皰瘡）。它有助於減少皮膚病變的數量。

用法用量：
利妥昔單抗通過靜脈內輸注給藥。患者應在輸注前接受對乙酰氨基酚（泰諾）和抗組胺藥，以減少輸注反應的嚴重性。
類風濕關節炎患者還應在輸注前30分鐘接受甲潑尼龍（Medrol，Depo-Medrol）100 mg或類似藥物，以減少輸注反應的嚴重性。
非霍奇金氏B細胞淋巴瘤：每週375 mg/m2，持續4至8週或更長時間。
慢性淋巴細胞性白血病：第一個週期的第1天靜脈輸注375 mg /m²（對於第一個週期，在FC化療前1天給藥），然後在後續週期的第1天靜脈注射500 mg /m²（與FC化療同一天給藥）重複一個週期28天x 6個週期
肉芽腫合併多血管炎或顯微鏡下多血管炎：每周靜脈注射375 mg /m²x 4週
類風濕關節炎：靜脈輸注1000 mg，2週後重複（2週間隔2次輸注為1個療程）每24週重複一次療程或根據臨床評估（但不早於16週）

不良反應：
> 10％
非霍奇金淋巴瘤
血管性水腫（11％）
虛弱（26％），發冷（33％），頭暈（10％），發燒（53％），頭痛（19％）
瘙癢（14％），皮疹（15％）
腹痛（14％），腹瀉（10％），噁心（23％），嘔吐（10％）
白細胞減少症（14％），淋巴細胞減少症（48％），中性粒細胞減少症（14％），血小板減少症（12％）
背痛（10％），肌痛（10％）
咳嗽（13％），鼻炎（12％）
感染（31％），盜汗（15％）

GPA和MPA血管炎症
噁心（18％）
腹瀉（17％）
頭痛（17％）
肌肉痙攣（17％）
貧血（16％）
周圍水腫（16％）
失眠（14％）
關節痛（13％）
咳嗽（13％）
疲勞（13％）
谷丙轉氨酶增加（13％）
高血壓（12％）
靜電（11％）
輸液反應（58％）
抑鬱症（18％）
單純皰疹（13％）
脫髮（13％）

1-10％
非霍奇金淋巴瘤
浮腫
沖洗
高血壓
焦慮
貧血
高血糖症
支氣管痙攣，呼吸困難，鼻竇炎，喉嚨刺激，蕁麻疹
類風濕（利妥昔單抗+甲氨蝶呤vs甲氨蝶呤）
高血壓
焦慮，乏力，畏寒，偏頭痛，感覺異常，發熱
瘙癢，蕁麻疹
消化不良，噁心，上腹部疼痛
高膽固醇血症
關節痛
鼻炎，喉嚨發炎，上呼吸道感染

GPA和MPA血管炎症
呼吸困難（10％）
白細胞減少症（10％）
皮疹（10％）
疲勞（8％）
上腹痛（5％）
結膜炎（5％）
頭暈，頭痛（5％）
帶狀皰疹（5％）
煩躁（5％）
肌肉疼痛（5％）
發熱（5％）
心動過速（5％）
瘙癢，皮膚疾病，乳頭狀瘤，蕁麻疹（5％）

頻率未定義
腫瘤溶解綜合徵
淋巴惡性腫瘤
低球蛋白血症

上市後報告
血液學檢查：全血細胞減少症，骨髓發育不全，3-4級中度粒細胞減少或遲發，沃爾登斯特羅姆巨球蛋白血症的高粘度綜合徵，長時間低血球蛋白血症
心臟：致命性心力衰竭
免疫/自身免疫事件：葡萄膜炎，視神經炎，全身性血管炎，胸膜炎，狼瘡樣綜合徵，血清病，多關節關節炎和皮疹的血管炎
感染：病毒感染，包括進行性多灶性白質腦病（PML），與HIV相關的淋巴瘤的致命感染增加，並且報告的3級和4級感染髮生率增加
瘤形成：卡波濟肉瘤的疾病進展
皮膚：嚴重的粘膜皮膚反應
胃腸道：腸梗阻和穿孔
肺：致命的閉塞性細支氣管炎和致命的間質性肺疾病
神經系統：後可逆性腦病綜合症（PRES）/可逆性後腦白質腦病綜合症（RPLS）

禁忌：
已知對本藥的任何組份和鼠蛋白過敏的患者禁用利妥昔單抗。

注意事項：
在使用利妥昔單抗之前，請告訴您的醫生或藥劑師是否對它過敏。或者，如果您還有其他過敏反應。該產品可能含有非活性成分，可能導致過敏反應或其他問題。與您的藥劑師聯繫以獲取更多詳細信息。
在使用這種藥物之前，請告訴您的醫生或藥劑師您的病史，尤其是：肺部疾病，心臟問題（例如心律不齊，以前的心髒病發作），出血/血液疾病，當前/最近的感染。
這種藥可能會讓你頭暈。酒精或大麻（大麻）會讓您頭暈。在安全地進行操作之前，請勿駕駛，使用機械或進行任何需要注意的事情。限制含酒精的飲料。如果您使用大麻（大麻），請諮詢您的醫生。
進行手術之前，請告知您的醫生或牙醫您使用的所有產品（包括處方藥，非處方藥和草藥產品）。
利妥昔單抗可使您更容易感染或可能使當前的感染惡化。避免與可能傳播給他人的感染者接觸（例如水痘，麻疹，流感）。如果您已被感染或更多詳細信息，請諮詢醫生。
沒有免疫/接種未經醫生同意。避免與最近接受過活疫苗的人接觸（例如通過鼻子吸入的流感疫苗）。
為減少割傷，擦傷或受傷的可能性，請小心使用鋒利的物品，如剃刀和指甲刀，並避免諸如接觸運動之類的活動。
老年人在使用這種藥物時可能會出現心臟問題（例如心律不規則）或肺部疾病的更大風險。
在懷孕期間，僅在明確需要時才應使用這種藥物。它可能會傷害未出生的嬰兒。在使用這種藥物時以及停止治療後的1年內詢問可靠的節育形式。如果您懷孕了，請立即與您的醫生討論這種藥物的風險和益處。
該藥物是否會進入母乳尚不清楚。由於可能會對嬰兒造成危險，因此不建議在使用這種藥物時以及治療後至少6個月內進行母乳喂養。母乳喂養之前請諮詢您的醫生。

貯藏：
未使用的樣品瓶：在2-8°C（36-46°F）冷藏；保護小瓶免受陽光直射
稀釋溶液：在2-8°C（36-46°F）下儲存24小時；所示在室溫下還可以穩定放置24小時

作用機制：
利妥昔單抗是一種人鼠嵌合性單克隆抗體，能特異性地與跨膜抗原CD20結合。 CD20抗原位於前B和成熟B淋巴細胞的表面，而造血幹細胞、前前B細胞、正常漿細胞或其它正常組織不表達CD20。95%以上的B細胞性非霍奇金淋巴瘤瘤細胞表達CD20。抗原抗體結合後，CD20不會發生內在化，或從細胞膜上脫落進入周圍的環境。 CD20不以游離抗原的形式在血漿中循環，因此不可能與抗體競爭性結合。利妥昔單抗與B細胞上的CD20抗原結合後，啟動介導B細胞溶解的免疫反應。 B細胞溶解的可能機制包括：補體依賴的細胞毒作用（CDC），抗體依賴細胞的細胞毒作用（ADCC）。第一次輸注利妥昔單抗後，外周B淋巴細胞計數明顯下降，低於正常水平，6個月後開始恢復，治療完成後9～12個月之間恢復正常。體外實 驗顯示，利妥昔單抗可以使耐藥的人B淋巴瘤細胞株對某些化療藥物細胞毒作用的敏感性增強。

療效和安全：
1. B細胞性惡性腫瘤
1）非霍奇全氏淋巴瘤(NHL)
在一項Ⅱ期臨床實驗中，對40例初治FL採用利妥昔單抗+CHOP6個週期聯合治療，總有效率為95%，CR率55%.國外有研究表明，對複發的患者採用R-FCM治療能延長患者的PFS.Laurie等對英國哥倫比亞省292例晚期瀰漫性大B細胞NHL採用利妥昔單抗與CHOP聯合治療，CHOP組140例，聯合治療組152例，結果聯合治療組總生存率顯著高於CHOP組，同時該研究分析了年齡對治療的影響，總存活率和2a無病生存率沒有顯著性差異，說明利妥昔單抗與CHOP聯合不受患者年齡的影響.大量臨床研究和應用表明，利妥昔單抗與聯合化療明顯提高緩解率，延長緩解時間，安全性好，不受年齡限制.此外，採用利妥昔單抗聯接放射性核素治療NHL取得顯著療效，為淋巴瘤的治療提供了新的治療模式。
2）治療性淋巴細胞白血病(CLL)
治療50例患者(其中40例CLL)，第1次靜脈輸注375mg/m2，第2次起從500mg增加至2250mg/m2，患者表現出明顯的量效反應關係，最低劑量反應率22%，最大劑量反應率75%.MD1Anderson癌症中心研究組通過氟達拉濱+環磷酰胺與利妥昔單抗聯用可增加CR率，也有學者認為聯合化療會增加血液學毒性，CLL的治療應考慮到疾病的預後因素和生存質量。
3）多發性骨髓瘤(MM)
MM患者的漿細胞表達CD20數量少，密度低.因此需增加MM瘤細胞表面CD20表達才能使利妥昔單抗有效的抗MM瘤細胞.國內實驗結果表明，當濃度大於100Ixg/mL或大於150Ixg/mL的沙利度胺聯合16Ixg/mL的美羅華時，分別對初治或複發難治MM患者瘤細胞集落形成的抑製作用大於單用同濃度的沙利度胺或美羅華組，說明沙利度可增加美羅華抑制MM細胞生長的作用，可能與前者上調瘤細胞CD20表達有關.從本實驗看，臨床上採用沙利度胺與美羅華聯合治療初治或複發難治MM患者，可能是MM治療的又一方向。

2. 自身免疫性疾病
1)B淋巴細胞與免疫異常
B淋巴細胞是獲得性免疫應答的主要成員之一，其發育過程主要經歷以下幾個階段)：前B淋巴細胞、未成熟B淋巴細胞、初始B淋巴細胞、成熟B淋巴細胞和記憶B淋巴細胞，最終分化成產生抗體的漿細胞.CD20+B淋巴細胞參與免疫包括：產生免疫球蛋白，通過免疫球蛋白髮揮作用；B淋巴細胞自身抗原的遞呈，對其他免疫細胞的調節；B淋巴細胞影響樹突狀細胞等其他抗原遞呈細胞，B淋巴細胞可分泌白介素(IL-4，IL-10)等細胞因子作用於其他免疫細胞，B細胞和T細胞之間的異常的相互作用對免疫性疾病的發生和發展是至關重要的.美羅華是針對B淋巴細胞表面CD20分子的單克隆抗體，能與細胞表面CD20分子高親和力結合，從而導致被結合的B淋巴細胞的清除，使體內B淋巴細胞數量大幅減少。
2）B細胞清除在自身免疫性疾病中的應用
系統性紅斑狼瘡：對6例傳統的免疫抑製劑治療無效活動性狼瘡患者行美羅華+CTX治療，其中3例伴Ⅳ型狼瘡性腎炎.1例有中樞神經系統疾病，治療後2例患者抗dsDNA抗體滴度明顯降低，4例患者血紅蛋白和血沉明顯改善，2例腎髒病變有所改善，無明顯副作用.這種聯合治療方案可以更好地防止HACAs的產生，並能有效清除記憶性B細胞.美羅華治療SLE的前景是樂觀的.但目前的文獻報導多以個例報導為主，缺乏大型的前瞻性、隨機對照、多中心臨床試驗.關於是否與其他細胞毒藥物或激素聯用，是否有某種/某些臨床表現的SLE患者的治療效果比其他患者更明顯，治療終點如何選擇，是否聯用細胞毒藥物或預全量美羅華治療是否可阻止HACAs的產生，在大多數接受美羅華治療的患者，6個月後B細胞會重新回到周圍血液中，這是否會導致疾病的複發，再次治療的時機及劑量，這些問題都需要進行對照試驗或經驗的積累。

3.類風濕性關節炎(RA)：報導了5例對聯用MTX與環孢素A無反應的活動性進行性侵蝕RA女性患者，其中2例使用抗TNF治療無效.在接受單獨的抗CD20治療(每週RTX375mg/m2靜脈滴注，共4週)，結果2例患者發現有明顯的改善(分別為ACR70與ACR50)，2例有效(ACR20)，l例無效.X線數據也顯示了患者的RA滑膜炎與進展性骨侵蝕損害得到了緩解.在2006年的美國風濕病學會大會上公佈的數據顯示，使用美羅華重複治療可以使類風濕性關節炎患者的生活質量得到持續改善。

4.特發性血小板減少性紫癜(ITP)：回顧性分析了12例難治性ITP病人(其中包括4例Evans綜合徵)的美羅華療效，均接受了1個以上的常規治療無效.其中6例美羅華治療期間還接受了皮質激素或聯用其他免疫抑製劑的治療.結果5例獲CR，切脾和未切脾的患者均可見到有療效反應者.美羅華是一種新的生物製劑，治療毒性相對較小，在有嚴重出血症狀的難治性ITP的治療中能發揮一定的療效，可作為對常規藥物無效患者一種有效的替代治療方法.同時其在ITP中的療效也使得體液免疫機制在ITP中的作用重新引起了更多的重視.但美羅華的昂貴價格限制了其在臨床的廣泛應用.另一方面，其具體的作用機制，合理的治療方案需要進一步的研究。

5. 其他
一些報導美羅華在治療血栓性血小板減少性紫癜，獲得性VIII因子抗體增多所致的凝血障礙，溶血性貧血及難治Greave’s病等具有較好的治療反應性.也有個案報導用於治療原發性腎病綜合症、韋格氏肉芽腫等.。