達沙替尼

通用名稱：達沙替尼

商品名稱：Sprycel

全部名稱：達沙替尼,施達賽,依尼舒，Dasatinib,Spryce,Dasanix

適應症：

本品用於治療對甲磺酸伊馬替尼耐藥，或不耐受的費城染色體陽性（Ph+）慢性髓細胞白血病（CML）慢性期、加速期和急變期（急粒變和急淋變）成年患者。

用法用量：

規格：達沙替尼片：（1）20mg；（2）50mg；（3）70mg。

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫囑。

達沙替尼片：

1、應當由具有白血病診斷和治療經驗的醫師進行治療。

2、Ph+慢性期CML的患者推薦起始劑量為達沙替尼100mg，每日1次，口服。服用時間應當一致，早上或晚上均可。

3、Ph+加速期、急變期（急粒變和急淋變）CML的患者推薦起始劑量為70mg，每日2次，分別於早晚口服（見【注意事項】）。

4、片劑不得壓碎或切割，必須整片吞服。本品可與食物同服或空腹服用。

5、治療持續時間：在臨床試驗中，本品治療均持續至疾病進展或患者不再耐受該治療。尚未對達到完全細胞遺傳學緩解（CCyR）後停止治療的影響進行研究。

6、為了達到所推薦的劑量，本品共有20mg、50mg、70mg薄膜衣片三種規格。推薦根據患者的反應和耐受性情況進行劑量的增加或降低。

7、劑量遞增：在成年Ph+CML患者的臨床試驗中，如果患者在推薦的起始劑量治療下未能達到血液學或細胞遺傳學緩解，則慢性期CML患者可以將劑量增加至140mg，每日1次，對於進展期（加速期和急變期）CML患者，可以將劑量增加至90mg，每日2次。

8、不良反應發生時的劑量調整（詳見說明書）。

不良反應：

同疾病期的中國患者報告的最常見的非血液學不良反應包括胸腔積液、腹瀉、頭痛、上呼吸道感染、肺部感染、鼻咽炎、疲乏和發熱。 （詳見說明書）

禁忌：

對達沙替尼或任何一種輔料過敏的患者，禁用本品。

注意事項：

1、臨床相關的相互作用：

（1）達沙替尼是細胞色素P450（CYP）3A4的底物和抑製劑。因此，當與其它主要通過CYP3A4代謝或能夠調節CYP3A4活性的藥物同時使用時，有可能會出現相互作用（見【藥物相互作用】）。

（2）達沙替尼與能夠強效抑制CYP3A4的藥物（例如酮康唑、曲康唑、紅黴素、克拉黴素、利托那韋、泰利黴素）同時使用可增加達沙替尼的暴露。因此，在接受達沙替尼治療的患者中，不推薦同時應用強效的CYP3A4抑製劑（見【藥物相互作用】）。

（3）達沙替尼與可以誘導CYP3A4的藥物（例如地塞米松、苯妥英、卡馬西平、利福平、苯巴比妥或含有金絲桃素的中草藥製劑，也稱為聖約翰草）同時使用可大大降低達沙替尼的暴露，這可能會增加治療失敗的風險。因此，接受達沙替尼治療的患者，應該選擇那些對CYP3A4酶誘導較少的藥物進行聯用（見【藥物相互作用】）。

（4）達沙替尼與CYP3A4底物同時使用可能會增加CYP3A4底物的暴露。因此，當達沙替尼與具有較窄治療指數的CYP3A4底物聯用時應當謹慎，這些底物包括阿司咪唑、特非那定、西沙必利、匹莫齊特、奎尼丁、芐普地爾或麥角生物鹼類（麥角胺、雙氫麥角胺）（見【藥物相互作用】）。

（5）達沙替尼與組胺-2（H2）拮抗劑（例如法莫替丁）、質子泵抑製劑（例如奧美拉唑）或氫氧化鋁/氫氧化鎂同時使用可能會降低達沙替尼的暴露。因此，不推薦同時使用H2拮抗劑和質子泵抑製劑，同時，氫氧化鋁/氫氧化鎂製劑應在給與達沙替尼前至少2小時，或2小時後給藥（見【藥物相互作用】）。

2、特殊人群：基於一項單劑量藥代動力學研究的結果，輕度、中度或重度肝功能損害的患者可以接受推薦的起始劑量（見【用法用量】和【藥理毒理】“藥效學特點”）。但是本品應慎用於肝功能損害的患者（見【用法用量】）。

3、重要不良反應：

（1）骨髓抑制：達沙替尼治療會伴隨有貧血、中性粒細胞減少症和血小板減少症發生。進展期CML或Ph+ALL患者中，這些事件比慢性期CML患者更為常見。前2個月內應每週進行一次全血細胞計數，隨後每月一次，或在有臨床指徵時進行。骨髓抑制通常都是可逆的，通過暫時停用達沙替尼或降低劑量即可（見【用法用量】和【不良反應】）。在一項針對慢性期CML患者的III期劑量優化研究中，接受70mg，每日2次治療的患者中3級或4級的骨髓抑制要比接受100mg，每日1次治療的患者更為常見。

（2）出血相關事件：在所有臨床研究中，重度中樞神經系統（CNS）出血的發生率為＜1%。有8個病例出現了​​致死性後果，其中6個病例均與通用毒性標準（CTC）的4級血小板減少症相關。 3級或4級的胃腸道出血的發生率為4%，通常都需要中斷治療並輸血。其它3級或4級出血的發生率為2%。大部分出血相關事件均伴隨有3級或4級的血小板減少症（見【不良反應】）。此外，體外和體內的血小板檢測提示，本品治療對血小板活化作用具有可逆的影響。服用抑制血小板功能的藥物或抗凝劑的患者被從最初的本品臨床試驗中排除。在隨後的試驗中，如果患者的血小板計數＞50000-75000/mm3，那麼允許本品與抗凝劑、乙酰水楊酸和非甾體抗炎藥（NSAID）同時使用。如果患者需要服用抑制血小板功能的藥物或抗凝劑，那麼應當謹慎。

（3）體液瀦留：

①達沙替尼治療會伴有體液瀦留。

②在所有臨床研究中，3級或4級體液瀦留的發生率為10%，其中包括3級或4級胸腔積液和心包積液發生率分別為7%和1%。 3級或4級腹水和全身水腫的發生率均＜1%。 3級或4級肺水腫的發生率為1%。出現提示胸腔積液症狀（例如呼吸困難或乾咳）的患者應當進行胸部X線的評價。重度的胸腔積液可能需要接受胸腔穿刺和吸氧。體液瀦留事件的常規處理方法是支持治療，包括利尿劑和短期的激素治療。雖然本品在老年患者中的安全性特點與其在年輕人群中類似，但是年齡≥65歲的患者更有可能出現體液瀦留和呼吸困難事件，應當對其進行嚴密的觀察。在兩項III期的劑量優化研究中，每日1次方案組患者中體液瀦留的發生率要低於每日2次方案組（見【不良反應】）。

（4）肺動脈高壓（PAH）：

①上市後報告中有報導過與達沙替尼治療相關的經右心導管插入術確診的肺動脈高壓（PAH）。這些病例中，在開始達沙替尼治療後（包括治療一年多之後）報告過肺動脈高壓。在達沙替尼治療期間報告肺動脈高壓的患者常常正服用合併用藥或者除潛在惡性腫​​瘤疾病外還患有合併疾病。

②在開始達沙替尼治療前，應評估患者是否有潛在心肺疾病的症狀和體徵。對開始治療後產生呼吸困難和疲勞的患者應評估常見病因，包括胸腔積液、肺水腫、貧血或肺部浸潤。在此評估期間，應遵循非血液學不良反應的處理指南（見【用法用量】）。若不良反應為重度，則應暫停治療直至事件解決或改善。若未發現其他診斷，則應考慮肺動脈高壓的診斷。如果確診了肺動脈高壓，應永久停用達沙替尼。應按照標準實踐指南進行隨訪。接受達沙替尼治療發生肺動脈高壓的患者在停止達沙替尼治療後觀察到血流動力學和臨床參數改善。

（5）QT間期延長：

體外數據表明，達沙替尼有可能會延長心室復極（QT間期）（見【藥理毒理】“臨床前安全性數據”）。在II期臨床試驗中接受達沙替尼治療的865例​​白血病患者中，使用Fridericia法校正的QTc間期（QTcF）自基線的平均改變為4-6msec；所有自基線平均改變的95%置信區間的上限均＜7msec（見【不良反應】）。在臨床試驗中接受達沙替尼的2182例患者中，14例（＜1%）患者報告了QTc延長的不良反應。 21例（≤1%）患者的QTcF＞500msec。達沙替尼應當慎用於出現或可能出現QTc延長的患者。這些患者包括低鉀血症或低鎂血症的患者、先天性QT延長綜合症的患者、正在服用抗心律失常藥物或其它可以導致QT延長藥物的患者，以及接受累積高劑量蒽環類藥物治療的患者。在給予達沙替尼治療前應當糾正低鉀血症或低鎂血症。

（6）心臟不良反應：具有未控製或顯著心血管疾病的患者未入選至臨床研究中。對於那些伴有心功能不全體徵或症狀的患者需進行監測並給予適當治療。

（7）乳糖：100mg日劑量的本品含有135mg乳糖--水合物，140mg日劑量的本品含有189mg乳糖--水合物。患有罕見的遺傳性半乳糖耐受不良、Lapp乳糖酶缺乏症或葡葡糖--半乳糖吸收不良的患者不應服用本品。

4、對駕駛和操作機器能力的影響：尚未進行研究來評價達沙替尼對駕駛和操作機器能力的影響。應當告知患者在接受達沙替尼治療期間可能會出現一些不良反應，例如眩暈或視力模糊。因此，推薦在駕駛汽車或操作機器時應當謹慎。

5、處置注意事項：本品含有一個片芯，外周包裹薄膜衣以避免衛生從業人員接觸活性物質。然而，若藥片被不小心壓碎或破裂，衛生從業人員應當戴上一次性的化療手套進行適當處置以使皮膚暴露的風險降至最低。任何未使用的藥品或廢料均應在符合當地規定的情況下進行處置。

6、孕婦及哺乳期婦女用藥：

（1）妊娠：目前尚無充分的達沙替尼用於妊娠婦女的數據。動物研究已經證實了該藥的生殖毒性（見【藥理毒理】）。達沙替尼對人體的潛在危險尚不明確。除非有明確的需要，否則本品不應用於妊娠婦女。如果在妊娠期間服用該藥，那麼患者必須被告知其對胎兒的潛在危險。非臨床研究中，在低於在人體內進行達沙替尼治療時所觀察到的血藥濃度下，在大鼠和家兔中觀察到胚胎--胎仔毒性。觀察到大鼠出現胎兒死亡。在大鼠和家兔接受的達沙替尼最低檢測劑量（大鼠：2.5mg/kg/天[15mg/m2/天]和家兔：0.5mg/kg/天[6mg/m2/天]）下，能夠導致胚胎--胎仔毒性。這些給藥劑量在大鼠和家兔產生的母體AUC分別是105ng·hr/mL（0.3倍於人類女性接受70mg每日2次之後獲得的AUC）和44ng·hr/mL（0.1倍於人類AUC）。胚胎--胎仔毒性包括多部位的骨骼畸形（肩胛骨、肱骨、股骨、橈骨、肋骨、鎖骨），骨化程度降低（胸骨；胸椎、腰椎和骶椎；前趾骨；骨盆和舌骨體），水腫和小肝。

（2）哺乳：目前有關達沙替尼通過人類或動物乳汁排泄的信息尚不足且有限。有關達沙替尼的物理化學數據和現有的藥效學/毒理學數據表明該藥可以分泌進入乳汁，並且無法排除其對哺乳嬰幼兒的危險。本品治療期間，應停止母乳喂養。

（3）生殖力：達沙替尼對精子的作用尚不詳，因此，性活躍的男性和女性在治療期間應當採取有效的避孕措施。

7、兒童用藥：由於缺少安全性和療效數據，不推薦本品用於兒童和18歲以下的青少年（見【藥理毒理】藥效學特點）。

8、老年用藥：在老年患者中沒有觀察到具有臨床意義的與年齡相關的藥代動力學方面的差異。沒有必要針對老年患者進行專門的劑量推薦。雖然本品在老年患者中的安全性特徵與其在年輕人群中的安全性特徵類似，但是年齡≥65歲的患者更有可能出現體液瀦留和呼吸困難事件，應當對其進行密切的觀察。

9、藥物過量：臨床研究中本品過量僅限於個案病例。 2例患者報告了用藥過量（280mg/天，持續1週），這兩個病例均出現顯著的血小板計數降低。由於達沙替尼會伴有3級或4級的骨髓抑制（見【注意事項】），攝入超過推薦劑量藥物的患者應當密切監測其骨髓抑制情況，並給予適當的支持性治療。動物急性用藥過量與心臟毒性相關。心臟毒性證據包括囓齒類動物接受≥100mg/kg（600mg/m2）單次給藥後出現的心室肌壞死和瓣膜/心室/心房出血。猴接受≥10mg/kg（120mg/m2）單次給藥後出現的收縮壓和舒張壓升高的趨勢。

貯藏：

遮光，密封，常溫（10-30℃）保存。

作用機制：

1、達沙替尼屬於蛋白激酶抑製劑，可抑制BCR-ABL激酶和SRC家族激酶以及許多其它選擇性的致癌激酶，包括c-KIT、ephrin（EPH）受體激酶和PDGFβ受體。達沙替尼是一種強效的、次納摩爾（subnanomolar）的BCR-ABL激酶抑製劑，其在0.6-0.8nM的濃度下具有較強的活性。它與BCR-ABL酶的無活性及有活性構型均可結合。

2、體外研究中，達沙替尼在表達各種伊馬替尼敏感和耐藥疾病的白血病細胞系中具有活性。這些非臨床研究的結果表明，達沙替尼可以克服由下列原因導致的伊馬替尼耐藥：BCR-ABL過表達、BCR-ABL激酶區域突變、激活包括SRC家族激酶（LYN，HCK）在內的其他信號通道，以及多藥耐藥基因過表達。此外，達沙替尼可在次納摩爾濃度下抑制SRC家族激酶。

3、在使用鼠CML模型所單獨進行的體內試驗中，達沙替尼能夠防止慢性期CML向急變期的進展，同時延長了荷瘤小鼠（源於生長在不同部位的患者CML細胞系，包括中樞神經系統）的生存期。

安全與療效：

臨床試驗分析了達沙替尼治療對伊馬替尼耐藥或不耐受的慢性髓細胞白血病患者的療效，試驗納入119例對伊馬替尼耐藥或不耐受的CML患者接受達沙替尼治療，其中慢性期59例、加速期25例、急變期35例。慢性期患者劑量為100 mg每日1次，加速期及急變期患者劑量為70 mg每日2次。

試驗結果顯示，臨床試驗肯定了施達賽(達沙替尼)治療對伊馬替尼耐藥或不耐受的慢性髓細胞白血病患者持久療效。其中慢性期、加速期、急變期療程中位數分別為19.32、20.99及3.22個月。

59例慢性期患者的完全血液學緩解（CHR）率為91.5%，獲得主要細胞遺傳學緩解（MCyR）30例（50.8%），其中25例（42.4%）為完全細胞遺傳學緩解（CCyR），達到主要細胞遺傳學緩解的中位時間為12.1週。

25例加速期患者的CHR率、主要血液學緩解（MaHR）率分別為52.0%、84.0%，獲得主要細胞遺傳學緩解 10例，其中9例為完全細胞遺傳學緩解；加速期患者中位PFS期為25.7個月。

35例急變期患者的CHR率、MaHR率分別為17.1%、31.4%，達到CHR、MaHR的中位時間均為12.1週；8例急變期患者獲得主要細胞遺傳學緩解，主要細胞遺傳學緩解的中位持續時間為13.2個月；急變期患者的中位PFS、OS期分別為4.3、16.7個月。