普納替尼

普納替尼(Ponatinib)是一種酪氨酸激酶抑製劑，通過靶向抑制BCR-ABL融合蛋白(包括T315I突變型)及其他多種激酶(如VEGFR、PDGFR、FGFR等)的活性，阻斷異常信號傳導，從而抑制腫瘤細胞增殖。

一、適應症

普納替尼是一種激酶抑製劑，適用於治療以下成人患者：

1.慢性期、加速期或急變期慢性髓性白血病(CML)，且對既往酪氨酸激酶抑製劑(TKI)治療耐藥或不耐受

2.費城染色體陽性急性淋巴細胞白血病(Ph+ALL)，且對既往酪氨酸激酶抑製劑(TKI)治療耐藥或不耐受

二、作用機制

普納替尼是一種多靶點酪氨酸激酶抑製劑，主要通過以下機制發揮抗腫瘤作用：

1.抑制BCR-ABL及其T315I突變體的酪氨酸激酶活性(IC50分別為0.4和2.0nM)

2.抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、EPH受體和SRC家族激酶

3.阻斷KIT、RET、TIE2和FLT3等激酶活性

4.在動物模型中顯示可縮小表達天然或T315I突變BCR-ABL的腫瘤體積

三、用法用量

1.推薦劑量

標準劑量 ：45mg口服，每日1次(可與食物同服或空腹服用)

服藥方式 ：整片吞服，不可咀嚼、壓碎或掰開

持續治療直至疾病進展或出現不可接受的毒性

骨髓抑制相關調整：

首次發生ANC<1×10⁹/L或血小板<50×10⁹/L：暫停給藥，恢復後按45mg繼續

第二次發生：暫停後按30mg恢復

第三次發生：暫停後按15mg恢復

非血液學毒性調整：

肝毒性：

ALT/AST>3×ULN：暫停後按30mg恢復

再次發生：暫停後按15mg恢復

ALT/AST>3×ULN且膽紅素>2×ULN：永久停藥

胰腺炎：

無症狀3-4級脂肪酶升高：暫停後按30mg恢復

症狀性3級胰腺炎：暫停後按30mg恢復

4級胰腺炎：永久停藥

與強CYP3A抑製劑聯用：

劑量應降至30mg每日1次

四、不良反應常見不良反應(≥20%)：

1.全身性 ：疲勞(39%)、發熱(23%)

2.心血管 ：高血壓(68%)

3.皮膚 ：皮疹(54%)、皮膚乾燥(39%)

4.胃腸道 ：腹痛(49%)、便秘(37%)、噁心(23%)

5.肌肉骨骼 ：關節痛(26%)、肌痛(22%)

6.神經系統 ：頭痛(39%)、周圍神經病變(13%)

嚴重不良反應：

1.血液系統 ：血小板減少(36%)、中性粒細胞減少(24%)、貧血(9%)

2.心血管 ：心衰(4%)、心律失常(5%)

3.消化系統 ：胰腺炎(6%)、GI出血(4%)

4.其他 ：液體瀦留(3%)、腫瘤溶解綜合徵(<1%)

關鍵注意事項：

1.動脈血栓 ：臨床試驗中8%患者出現嚴重動脈血栓(包括致命性心梗和卒中)

2.肝毒性 ：可能引發肝衰竭甚至死亡

五、用藥注意事項重要監測要求：

1.心血管 ：治療前及期間定期ECG監測

2.血液學 ：治療前及最初3個月每2週1次全血細胞計數，之後每月1次

3.肝功能 ：基線及定期檢測ALT/AST/膽紅素

4.胰腺 ：最初2個月每2週1次血清脂肪酶檢測

藥物相互作用：

強CYP3A抑製劑 ：需減量至30mg/日(如酮康唑)

強CYP3A誘導劑 ：避免聯用(如利福平)

胃pH升高藥物 ：可能降低普納替尼生物利用度(如PPI)

避免葡萄柚、楊桃、石榴製品

漏服≤12小時可補服，>12小時跳過本次劑量

服藥後嘔吐不需補服

胸痛/呼吸困難(可能提示血栓)

黃疸/茶色尿(可能提示肝毒性)

嚴重腹瀉/腹痛(可能提示胰腺炎)

異常出血/淤青

六、特殊人群用藥

妊娠/哺乳

妊娠 ：有致畸風險，用藥期間及停藥後需有效避孕

哺乳 ：用藥期間及停藥後1週禁止哺乳

肝功能不全

Child-PughB/C級患者慎用

可能需要劑量調整

老年患者

≥65歲患者不良反應發生率更高

需更密切監測

兒童用藥

18歲以下患者安全性和有效性尚未確立

儲存條件 ：20-25°C保存，避光原包裝存放