維布妥昔單抗

維布妥昔單抗（Adcetris）說明書
通用名：brentuximab vedotin
商品名稱：Adcetris
全部名稱：維布妥昔單抗，本妥昔單抗，CD30單抗，Adcetris，brentuximab vedotin

適應症：
（1）經典霍奇金淋巴瘤（CHL）
先前未經治療的CHL
一線治療聯合阿黴素，長春鹼和達卡巴嗪（AVD）治療先前未經治療的III或IV期CHL

CHL合併
適用於自體後造血幹細胞移植（auto-HSCT）合併的具有高複發或進展風險的cHL

復發性CHL
非自動HSCT候選者在自動HSCT失敗後或至少2種先前的多藥化療方案失敗後顯示CHL

（2）系統性間變性大細胞淋巴瘤（sALCL）
未經治療的sALCL
適用於先前未經治療的系統性間變性大細胞淋巴瘤（sALCL）

復發性sALCL
適用於至少一種先前的多藥化療方案失敗後的系統性間變性大細胞淋巴瘤（sALCL）治療

（3）原發性皮膚間變性大細胞淋巴瘤
適用於先前接受過全身治療的原發性皮膚間變性大細胞淋巴瘤（pcALCL）或表達CD30的真菌病真菌（MF）

（4）表達CD30的外周T細胞淋巴瘤
與環磷酰胺，阿黴素和潑尼松（CHP）聯合使用，可用於先前未經治療的表達CD30的外周T細胞淋巴瘤（PTCL），包括未另行說明的血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤和PTCL

用法用量：
經典霍奇金淋巴瘤（cHL）
先前未經治療的CHL
每兩周靜脈輸注1.2 mg / kg（與AVD組合）; 不超過120毫克/劑量

持續直至最大劑量12次，疾病進展或出現不可接受的毒性

cHL合併
在自動HSCT後4-6週內或從自動HSCT恢復後開始
每三周靜脈注射1.8 mg / kg; 不超過180毫克/劑量

繼續進行，直到最多16個週期，疾病進展或不可接受的毒性

復發性cHL
每三周靜脈注射1.8 mg / kg; 不超過180毫克/劑量

繼續直到疾病進展或不可接受的毒性

系統性間變性大細胞淋巴瘤
未經治療的系統性間變性大細胞淋巴瘤（sALCL）

每三周靜脈注射1.8 mg / kg，每次6-8劑；不超過180毫克/劑量

復發性sALCL
每三周靜脈注射1.8 mg / kg; 不超過180毫克/劑量

繼續直到疾病進展或不可接受的毒性

原發性皮膚間變性大細胞淋巴瘤
每三周靜脈注射1.8 mg / kg; 不超過180毫克/劑量

繼續進行，直到最多16個週期，疾病進展或不可接受的毒性

表達CD30的外周T細胞淋巴瘤

每三周靜脈注射1.8 mg / kg，每次6-8劑；不超過180毫克/劑量

劑量調整
腎功能不全
每2週1.2毫克/千克或每3週1.8毫克/千克
輕度或中度（CrCl 30-80 mL / min）：無需調整劑量

嚴重（CrCl<30 mL / min）：避免使用

肝功能不全
輕度（Child-Pugh A）
1.2毫克/千克每2週：0.9毫克/千克每2週; 不超過90毫克/劑量
每3週1.8毫克/公斤：每3週1.2毫克/公斤；不超過120毫克/劑量

中度或嚴重（Child-Pugh B或C）：避免使用

周圍神經病變

單一療法（1.8 mg / kg 每3週）
新的或惡化的2級或3級：保持劑量，直到神經病改善至1級或基線；以1.2 mg / kg（不超過120 mg /劑量）重新開始

等級4：停用brentuximab

聯合療法（1.2 mg / kg 每2週）
2級：每2週減少劑量至0.9 mg / kg /劑量；不超過90毫克/劑量
3級：保持劑量，直至神經病改善至2級以下；以0.9 mg / kg的劑量每週2週重新開始（不超過90 mg /劑量）; 考慮改變其他神經毒性化學療法的劑量

等級4：停用brentuximab

聯合療法（1.8 mg / kg每3週）
2級感覺神經病：無需調整劑量
2級運動神經病或3級感覺神經病：每週減少至1.2 mg / kg（不超過120 mg /劑量）

3級運動神經病或4級周圍神經病：停用brentuximab

中性粒細胞減少症
聯合療法（每星期每星期1.8 mg / kg或每星期1.2 mg / kg）

≥3級：對於未接受原發性G-CSF預防的患者，在隨後的周期中進行G-CSF預防

單一療法（1.8 mg / kg 每3週）
≥3級中性粒細胞減少症：保持劑量直至達到基線或≤2級；考慮後續週期的G-CSF預防
復發性第4級（儘管使用了G-CSF預防措施）：考慮停用brentuximab或每星期減少至1.2 mg / kg（每週不超過120 mg /劑量）

不良反應：
> 10％（未經處理的cHL，任何等級）
貧血（98％）
中性粒細胞減少（91％）
周圍感覺神經病（65％）
便秘（42％）
嘔吐（33％）
腹瀉（27％）
發熱（27％）
減輕重量（22％）
口腔炎（21％）
腹痛（21％）
發熱性中性粒細胞減少症（19％）
骨痛（19％）
失眠（19％）
食慾下降（18％）
背痛（13％）
皮疹，爆發，發燒（13％）
呼吸困難（12％）
周圍運動神經病變（11％）

> 10％（未經處理的cHL，3或4級）
中性粒細胞減少症（20-62％）
發熱性中性粒細胞減少症（6-13％）
貧血（1-11％）

> 10％（pcALCA或MF，任何等級）
貧血（62％）
周圍感覺神經病（45％）
噁心（36％）
腹瀉（29％）
疲勞（29％）
中性粒細胞減少（21％）
嘔吐（17％）
瘙癢（17％）
發熱（17％）
脫髮（15％）
血小板減少症（15％）
食慾下降（15％）
關節痛（12％）
肌痛（12％）
周圍水腫（11％）
斑丘疹（11％）
全身性瘙癢（11％）
虛弱（11％）
呼吸困難（11％）

1-10％（未經治療的cHL）
所有等級的ALT增加（10％）
3年級或4年級
周圍感覺神經病（10％）
嘔吐（3％）
腹瀉（3％）
腹痛（3％）
ALT增加（3％）
發熱（3％）
便秘（2％）
口腔炎（2％）
周圍運動神經病變（2％）
呼吸困難（1％）

1-10％（其他適應症）
肢體疼痛（10％）
肌肉痙攣（9-10％）
皮膚乾燥（4-10％）
寒意（4％）
噁心（3–4％）
呼吸困難（2-3％）
瘙癢（2–5％）
發熱（2％）
咳嗽（2％）
3或4級（pcALCL或MF）
周圍感覺神經病（5％）
疲勞（5％）
腹瀉（3％）
中性粒細胞減少症（2-3％）
虛弱（2％）
斑丘疹（2％）
全身性瘙癢（2％）
噁心（2％）
嘔吐（2％）
血小板減少症（2％）

上市後報告
血液和淋巴系統異常：發熱性中性粒細胞減少
胃腸道疾病：急性胰腺炎和胃腸道並發症（包括致命結局）
肝膽疾病：肝毒性
感染：PML，嚴重感染和機會感染
代謝和營養失調：高血糖
呼吸系統，胸腔和縱隔疾病：非感染性肺毒性，包括肺炎，間質性肺疾病和ARDS（某些具有致命後果）
皮膚和皮下組織疾病：有毒的表皮壞死，包括致命後果

禁忌：
因肺毒性同時使用brentuximab和bleomycin

注意事項：
周圍神經病（主要是感覺神經病）和運動神經病的報導；藥物性周圍神經病是累積性的；監測神經病變的症狀（例如，感覺不足，感覺亢進，感覺異常，不適，燒灼感，神經性疼痛，無力）
報告了致命性和嚴重的發熱性中性粒細胞減少症病例；每次給藥前監測全血細胞計數（CBC）；對於先前未接受過III期或IV期cHL或先前未經PTCL治療的化療藥物的患者，從第1週期開始以G-CSF進行一級預防
可能發生3或4級血小板減少或貧血
嚴重腎或肝功能不全患者的3級不良反應和死亡的頻率據報導比腎/肝功能正常的患者高
嚴重的肝毒性病例，包括首次給藥後或再次挑戰後報告的致命結果；嚴重的肝毒性病例，包括致命後果；先前存在的肝臟疾病，基線肝酶升高和同時用藥可能會增加風險；監測肝酶和膽紅素；發生新的，惡化的或複發性肝毒性的患者可能需要延遲治療，改變劑量或終止治療
JC病毒感染導致進行性多灶性白質腦病（PML）和死亡的報導（請參閱黑匣子警告）
密切監測細菌，真菌或病毒感染的出現
報告了非感染性肺毒性事件（例如，肺炎，間質性肺疾病，急性呼吸窘迫綜合徵[ARDS]），其中一些事件具有致命後果
史蒂文斯-約翰遜綜合徵（SJS）和中毒性表皮壞死溶解症（TEN）的致命和嚴重病例；如果發生SJS或TEN，請中止治療並進行適當的藥物治療
報告急性胰腺炎，包括致命後果
已報告致命和嚴重的胃腸道（GI）並發症（例如穿孔，出血，糜爛，潰瘍，腸梗阻，小腸結腸炎，中性粒細胞性結腸炎和腸梗阻）；胃腸道受累的淋巴瘤可能會增加穿孔的風險；及時評估是否有新的或惡化的胃腸道症狀，並進行適當治療
可能造成胎兒傷害
腫瘤迅速增生，腫瘤負擔高的患者有發生腫瘤溶解綜合徵的風險；密切監控並適當對待
已報告了嚴重的高血糖事件（例如，新發高血糖），先前存在的糖尿病加重和酮症酸中毒（包括致命結局）；高體重指數或糖尿病患者中更常發生;監測血糖，如果出現高血糖症，請按照臨床指示服用抗高血糖藥物

輸液相關反應
可能發生與輸液有關的反應（例如過敏反應）
如果發生過敏反應，請立即永久停止治療
如果發生與輸液有關的反應，請中斷輸液
中斷或中止治療後，進行適當的醫療管理
先前曾經歷過與輸液相關的反應的藥前患者隨後的輸液
處方藥可能包括對乙酰氨基酚，抗組胺藥和皮質類固醇

藥物相互作用概述
強效CYP3A4抑製劑
與強效CYP3A4抑製劑酮康唑合用會增加對MMAE的暴露，這可能會增加不良反應的風險
與強效CYP3A4抑製劑同時使用時應密切監測不良反應

黑匣子警告
進行性多灶性白質腦病
可能導致JC病毒感染導致PML和死亡；進行性多灶性白質腦病（PML）病例報告
PML是一種罕見但嚴重的腦部感染，可導致死亡
PML的體徵和症狀可能會持續數週或數月，並且可能包括情緒變化，異常行為，困惑，思維問題，記憶力減退，視力，言語或步行改變以及力量或虛弱的單方面降低

貯藏：
未打開的小瓶：在2-8°C（36-46°F）的原始紙箱中冷藏以防光照
稀釋的溶液或複原的小瓶：在2-8°C（36-46°F）下冷藏最多24小時
不要凍結

作用機制：
CD30定向抗體-藥物偶聯物（ADC），由對人CD30特異的嵌合IgG1抗體cAC10和微管破壞劑，單甲基澳瑞他汀E（MMAE或vedotin）組成。
綴合物與表達CD30抗原的細胞結合併形成複合物，該複合物在細胞內被內化並釋放MMAE。 MMAE通過與小管結合併破壞細胞微管網絡來誘導細胞週期（G2 / M期）停滯。

療效和安全：
獲批是基於III期臨床研究ECHELON-2的數據。該研究是迄今為止在PTCL患者中開展的最大規模的隨機、雙盲III期研究，入組的是先前未接受治療的CD30陽性PTCL患者，評估了Adcetris聯合化療方案CHP（環磷酰胺+阿黴素+強的松）用於一線治療時相對於目前公認的治療PTCL的一線標準護理方案CHOP（環磷酰胺+阿黴素+長春新鹼+強的松）的療效和安全性。研究的主要終點是雙盲獨立中央審查機構（BICR）評估的無進展生存期（PFS）。
結果顯示，與CHOP方案相比，Adcetris+CHP方案使PFS實現了統計學意義的顯著改善，相當於將疾病進展、死亡、接受後續抗癌化療以治療殘留或進展性疾病的風險降低了29%（BICR:HR=0.71，95%CI:0.54-0.93，p=0.011），達到了研究的主要終點。此外，與CHOP方案相比，Adcetris+CHP方案在關鍵次要終點總生存期（OS）方面也表現出優越性（HR=0.66，95%CI:0.46-0.95，p=0.0244）。其他關鍵次要終點方面，Adcetris+CHP方案也表現出統計學意義的顯著優勢，包括：sALCL患者中的PFS（HR=0.59；95%CI:0.42-0.84，p=0.003），完全緩解率（CRR：68% vs 56%，p=0.007），客觀緩解率（ORR：83% vs 72%，p=0.003）。該研究中，Adcetris+CHP方案與CHOP方案具有可比的安全性，並與Adcetris和化療組合方案已確立的安全性一致。