阿比特龍

阿比特龍（Abiraterone）說明書

通用名稱：阿比特龍

商品名稱：Abiraterone

全部名稱：阿比特龍,澤珂,Abiraterone,Zytiga

適應症：

與潑尼松聯用適用於曾接受既往含多烯紫杉醇化療轉移去勢難治性前列腺癌(CRPC)患者的治療。

用法用量：

推薦劑量

本品推薦劑量為 1000 mg(4x250 mg 片)口服每日一次,與潑尼松 5 mg 口服每日 2 次聯用。本品須空腹服用,與食物同時服用會增加本品的全身暴露量。在服用本品前至少 2 小時,和服用本品之後至少 1 小時內不得進食(見藥代動力學)。本品應當伴水整片吞服。請勿爵碎或咀嚼服用。

不良反應

阿比特龍最常見不良反應(≥ 5%)是關節腫脹或不適，低鉀血症，水腫，肌肉不適，熱潮紅，腹瀉，泌尿道感染，咳嗽，高血壓，心律失常，尿頻，夜尿，消化不良，和上呼吸道感染。

禁忌：

當給予妊娠婦女阿比特龍可能致胎兒危害。妊娠或可能成為妊娠婦女中ZYTIGA是禁忌。如妊娠時使用藥物或如服藥時患者成為妊娠，應忠告患者對胎兒潛在危害。

注意事項：

高血壓, 低鉀血症和由於鹽皮質激素過量液體瀦留

有心血管疾病史患者謹慎使用ZYTIGA。由於ZYTIGA對CYP17抑製作用的結果可能引起高血壓，低鉀血症，而由於鹽皮質激素水平增加造成液體瀦留[見不良反應和臨床藥理學]。皮質激素的共同給藥遏制促腎上腺皮質激素(ACTH)驅動，導致這些不良反應發生率和嚴重程度減低。當正在治療患者的醫學情況可能被血壓增加，低鉀血症或液體瀦留損害時必須謹慎使用，如有心衰，近期心肌梗死或室性心律失常患者。尚未確定在有左室射血分數<50%或NYHA類別III或IV心衰患者中ZYTIGA的安全性，因為這些患者被排除在隨機化

臨床試驗外。監視患者高血壓，低鉀血症，和液體瀦留至少每月1次。用ZYTIGA治療前和期間控制高血壓和糾正低鉀血症。

腎上腺皮質功能不全

在臨床試驗中接受ZYTIGA用潑尼松聯用患者中曾報導腎上腺皮質功能不全，中斷每天甾體後和/或有當前感染或應激[stress]。謹慎使用和監視腎上腺皮質功能不全的症狀和徵象, 尤其是如果患者撤去潑尼松，有潑尼松劑量減低，或經受不尋常應激。用ZYTIGA治療患者所見伴隨鹽皮質激素過量不良反應，可能掩蓋腎上腺皮質功能不全的症狀和徵象。如臨床上適應，進行適當檢驗確認腎上腺皮質功能不全的診斷。應激情況前，期間和後可能指示增加皮質激素劑量[見警告和注意事項]。

肝毒性

曾發生明顯肝酶增加導致藥物終止或調整劑量[見不良反應]。開始用ZYTIGA治療前，治療前頭三個月每2周和其後每個月測定血清轉氨酶(ALT和AST)和膽紅素水平。在有基線嚴重肝受損患者中接受減低劑量ZYTIGA 250 mg，開始治療前，第一個月每週，治療後2個月每2周和其後每個月測定ALT，AST，和膽紅素。如果臨床症狀和體徵提示發生肝毒性及時測定血清總膽紅素。 AST，ALT，或膽紅素從患者的基線升高，應及時更頻繁監視AST，和ALT。如果任何時間AST或ALT上升高於ULN五倍，或膽紅素是上升高於ULN三倍，中斷ZYTIGA治療和密切監查肝功能。

只有肝功能檢驗返回至患者的基線或至AST和ALT低於或等於2.5 × ULN和總膽紅素低於或等於1.5 × ULN後才可能在減低劑量水平用ZYTIGA再-治療[見劑量和給藥方法]。

發生AST或ALT大於或等於20 × ULN和/或膽紅素大於或等於10 × ULN患者ZYTIGA再-治療的安全性不知道。

食物影響

ZYTIGA必須空胃服用。在服用ZYTIGA劑量前至少2小時和服用ZYTIGA劑量後至少1小時不應消耗食物。當單劑量醋酸阿比特龍與餐給予與空腹狀態比較阿比特龍Cmax和AUC0-∞(暴露)分別增加較高至17-和10-倍。尚未評價當多次給予醋酸阿比特龍與食物服用時這些增加暴露的安全性[見劑量和給藥方法和臨床藥理學]。

孕婦及哺乳期婦女用藥：

妊娠

妊娠或可能成為妊娠婦女中禁忌接受ZYTIGA。如此藥在人期間使用，或如當服用此藥時患者成為妊娠 ，應忠告患者對胎兒潛在危害和妊娠丟失潛在風險。建議用ZYTIGA治療期間有生育力婦女應避免成為妊娠。

哺乳母親

婦女中不適用ZYTIGA，不知道醋酸阿比特龍是否排泄在人乳中。因為許多藥物被排泄在人乳中，和因為哺乳嬰兒來自ZYTIGA嚴重不良反應的潛能應做出決策或終止哺乳，或終止藥物考慮到藥物對母親的重要性。

兒童用藥

阿比特龍不適用於兒童。

老年用藥

在一項3期ZYTIGA試驗患者總數中，71%患者是65歲和以上和28%是75歲和以上。這些老年患者和較年輕患者間未觀察到安全性和有效性的總體差別。

肝受損患者

在有基線輕度(n = 8)或中度(n = 8)肝受損(Child-Pugh類別A和B, 分別)受試者和在8例有正常肝功能健康對照受試者中檢查阿比特龍的藥代動力學。有輕度和中度基線肝受損受試者與有正常肝功能受試者比較，單次口服1,000 mg劑量ZYTIGA後阿比特龍的全身暴露(AUC)分別增加接近1.1倍和3.6倍。

對基線輕度肝受損患者無需劑量調整。在基線中度肝受損(Child-Pugh類別B)患者中，減低推薦劑量：ZYTIGA至250 mg每天1次，如基線中度肝受損患者中，發生ALT或AST升高>5 × ULN或總膽紅素> 3 × ULN終止ZYTIGA治療[見劑量和給藥方法和臨床藥理學]。

未曾在基線嚴重肝受損患者中研究ZYTIGA的安全性。這些患者不應接受ZYTIGA。

對治療期間發生肝毒性患者，中斷治療和可能需要劑量調整[見劑量和給藥方法，警告和注意事項，和臨床藥理學]。

腎受損患者

在一項專門腎受損試驗中，正常腎功能健康受試者(N=8)和末期腎病(ESRD)進行血液透析(N=8)受試者間單次口服1,000 mg劑量ZYTIGA後平均PK參數有可比性。對腎受損患者無需劑量調整[見劑量和給藥方法和臨床藥理學]。

藥物過量

在藥物過量的事件中，停止ZYTIGA，採取一般性支持措施，包括監視心律失常和心衰和評估肝功能。

藥理毒性

藥理作用

醋酸阿比特龍在體內轉化成阿比特龍，阿比特龍是一種雄激素生物合成抑製劑，可抑制 17α-羥化酶/C17,20-裂解酶(CYP17),後者在睾丸、腎上腺和前列腺腫瘤組織中表達並且是雄激素生物合成所必需的。

CYP17 催化兩個連續的反應：

通過 17α-羥化酶催化孕烯醇酮和孕酮轉化成各自的 17α-羥基衍生物;

隨後在 C17、20 裂解酶催化下分別形成脫氫表雄酮和雄烯二酮。脫氫表雄酮和雄烯二酮均為雄激素而且是睾酮的前體。阿比特龍印製作用也導致腎上腺鹽皮質激素生成增加。

雄激素敏感性前列腺癌可對雄激素水平降低治療法產生應答。雄激素阻斷療法如促性腺激素釋放激素(GnRH)激動劑或睾丸切除術可降低睾丸中雄激素生成，但不能影響腎上腺或腫瘤中雄激素生成。

在安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗中.醋酸阿比特龍引起患者血清睾酮及其他雄激素水平降低。臨床使用中，無需監測本品對血清睾酮水平的影響。

血清前列腺特異性抗原(PSA)水平可能變化，但尚未證實其與患者個體的臨床獲益具有相關性。

毒理研究

重複給藥毒性：

在大鼠 13 周和 26 週、猴 13 周和 39 週重複給藥毒性試驗中，在相當於約人臨床暴露量(AUC)—半的情況下，醋酸阿比特龍可引起循環睾酮水平下降。因此，在雄性和雌性生殖系統、腎上腺、肝臟、垂體(僅見於大鼠)和雄性乳腺中觀察到器官重量下降和一定毒性。生殖器官的變化與醋酸阿比特龍的抗雄激素藥理活性一致。在 ≥ 50 mg/kg/天(接近於人 AUC)劑量給藥 26 週後，觀察到大鼠白內障發生率呈劑量依賴性增加。猴 39 週試驗中，在更高的劑量(高於人 AUC 的 2 倍)下未觀察到白內障。在 4 週恢復期後，由醋酸阿比特龍引起的所有其他毒性得到逆轉或部分恢復。

遺傳毒性：

醋酸阿比特龍和阿比特龍 Ames 試驗、人淋巴細胞細胞遺傳學試驗和大鼠微核試驗結果均為陰性。

生殖毒性：

根據動物試驗結果，醋酸阿比特龍有損傷人類生殖功能和生育力的可能性。在雄性大鼠(13 和 26 週)和猴(39 週)重複給藥毒性試驗中， ≥ 50 mg/kg/天(大鼠)和 ≥ 250 mg/kg/天(猴)劑量下可見生殖系統萎縮、無精/精液減少症以及增生性改變，其效應與阿比特龍的抗雄激素藥理活性一致。在大鼠和猴中觀察到這些效應的 AUC 分別是接近和大約 0.6 倍於人的臨床暴露量。

致癌性：

大鼠經口給藥兩年致癌性試驗顯示：雄性大鼠給予醋酸阿比特龍 5、15 和 50 mg/kg/天，雌性大鼠 15、50 和 150 mg/kg/天，各劑量均可弓|起睾丸間質細胞腺瘤和間質細胞癌，認為與阿比特龍的藥理活性有關。醋酸阿比特龍在人暴露量的 0.8 倍時，對雌性小鼠未見致癌性。在 Tg.rasH2 轉基因小鼠 6 個月致癌性試驗中未見致癌性。

作用類別

阿比特龍是一種肝藥物代謝酶CYP2D6是抑製劑。因為治療指數窄，避免阿比特龍與CYP2D6底物共同給藥。如果不能使用另外治療，小心對待和考慮減低同時給予CYP2D6底物劑量。

藥代動力學

在健康受試者和轉移去勢難治性前列腺癌(CRPC)患者中曾研究醋酸阿比特龍的給藥後，阿比特龍和醋酸阿比特龍的藥代動力學。在體內，醋酸阿比特龍被轉化為阿比特龍。在臨床研究中，在>99%被分析樣品中醋酸阿比特龍血漿濃度是低於可檢測水平(< 0.2 ng/mL)。

吸收

醋酸阿比特龍口服給予轉移CRPC患者後，達到最高血漿阿比特龍濃度中位時間是2小時。在穩態時觀察到阿比特龍積蓄，與單次1,000 mg劑量醋酸阿比特龍比較暴露(穩態AUC)較高2-倍。

在有轉移CRPC患者中在劑量1,000 mg每天，Cmax穩態值(均數± SD)為226 ± 178 ng/mL和AUC為1173 ± 690 ng .hr/mL。在劑量範圍250 mg至1,000 mg未觀察到重要偏離劑量正比例。

當醋酸阿比特龍與食物給予時阿比特龍的全身暴露增加。阿比特龍Cmax和AUC0-∞是分別較高接近7-和5-倍，當醋酸阿比特龍與低脂肪餐給予時(7% 脂肪, 300卡路里)和當醋酸阿比特龍與高脂肪(57% 脂肪, 825卡路里)餐給予時分別較高接近17-和10-倍。在給予進餐內容和組成正常變異時，ZYTIGA與餐服用有潛在可能導致暴露增加和高度變異。所以，ZYTIGA給藥前至少2小時和ZYTIGA給藥後至少1小時內不應消耗食物。應用水完整吞服片[見劑量和給藥方法]。

分佈和蛋白結合

阿比特龍與人血漿蛋白，白蛋白和α-1酸性糖蛋白高度結合(>99%)。表觀穩態分佈容積(均數± SD)是19,669 ± 13,358 L。體外研究顯示在臨床相關濃度，醋酸阿比特龍和阿比特龍不是P-糖蛋白(P-gp)的底物而醋酸阿比特龍是P-gp的抑製劑。未曾用其它運載蛋白進行研究。

代謝

口服給予膠囊14C-醋酸阿比特龍後，醋酸阿比特龍被水解為阿比特龍(活性代謝物)。轉換可能通過酯酶活性(尚未鑑定酯酶)而不是CYP介導。阿比特龍在人血漿中兩個主要循環代謝物是硫酸阿比特龍(無活性)和氮氧化硫酸阿比特龍(無活性)，各佔暴露的約43%。 CYP3A4和SULT2A1是涉及形成氮氧化硫酸阿比特龍的酶而SULT2A1涉及形成硫酸阿比特龍。

排泄

在有轉移CRPC患者中，阿比特龍在血漿中的平均末端半衰期(均數± SD)是12 ± 5小時。 14C-醋酸阿比特龍的口服給藥後，接近88%放射性劑量在糞中回收和尿中接近5%。糞中存在主要化合物是未變化醋酸阿比特龍和阿比特龍(分別接近​​給藥劑量的55%和22%)。

肝受損患者

在有基線輕度(n = 8)或中度(n = 8)肝受損(分別為Child-Pugh類別A和B)受試者和在8例有正常功能健康對照受試者中檢查阿比特龍的藥代動力學。有輕度和中度基線肝受損受試者中空腹情況單次口服1,000 mg劑量後對阿比特龍全身暴露分別增加接近1.1-倍和3.6-倍。在有輕度肝受損受試者中阿比特龍的平均半衰期延長至接近18小時和有中度肝受損受試者中至接近19小時。尚未曾在有基線嚴重肝受損(Child-Pugh類別C)患者中研究ZYTIGA [見劑量和給藥方法和特殊人群中使用]。

腎受損患者

在有終末腎病(ESRD)患者在穩定血液透析方案(N=8)和在匹配有正常腎功能對照受試者(N=8)中檢查阿比特龍的藥代動力學。在試驗ESRD隊列，在透析後1小時空腹條件下給予單次1,000 mg ZYTIGA劑量，和為藥代動力學分析給藥後採集樣品直至直至96小時。在有終末腎病透析受試者與有正常腎功能受試者比較單次口服1,000 mg劑量對阿比特龍全身暴露沒有增加[見特殊人群中使用]。

藥物相互作用

體外研究用人肝微粒體顯示阿比特龍是CYP1A2和CYP2D6的強抑製劑和CYP2C9，CYP2C19和CYP3A4/5的中度抑製劑。

在一項在體內藥物-藥物相互作用試驗中，右美沙芬[dextromethorphan](CYP2D6底物)的Cmax和AUC分別增加2.8-和2.9-倍，當每天給予右美沙芬30 mg與醋酸阿比特龍1,000 mg、(加潑尼松5 mg每天2次)。右啡烷[dextrorphan]的AUC，右美沙芬的活性代謝物，增加接近1.3倍[見藥物相互作用]。

在一項臨床研究確定醋酸阿比特龍1,000 mg每天(加潑尼松5 mg每天2次)對單次100 mg劑量CYP1A2底物茶鹼[theophylline]的影響，未觀察到茶鹼全身暴露增加。

阿比特龍在體外是CYP3A4的底物。尚未在體內評價強CYP3A4抑製劑或誘導劑對阿比特龍藥代動力學的影響。應避免CYP3A4的強抑製劑和誘導劑或謹慎使用[見藥物相互作用]。

QT延長

在一項多中心，開放，單-組試驗中，33例轉移CRPC患者在進餐前至少1小時或後2小時接受口服ZYTIGA劑量1,000 mg每天1次與潑尼松5 mg口服每天2次聯用。評估至療程2第2天顯示QTc間期從基線無大變化(即，>20 ms)。但是，由於研究設計限制QTc間期小增加(即，<10 ms)不能排除由於醋酸阿比特龍。

作用機制：

阿比特龍(ZYTIGA)是一種雄激素生物合成抑製劑，可抑制17 α-羥化酶/C17,20-裂解酶(CYP17)。這種酶在睾丸，腎上腺，和前列腺腫瘤組織中表達，為雄激素生物合成所需。

CYP17催化兩個順序反應​​：

1、通過17α-羥化酶活性孕烯醇酮和孕酮轉化為其17α-羥基衍生物。

2、通過C17，20 裂解酶活性隨後分別形成脫氫表雄 (甾)酮（DHEA）和雄烯二酮。 DHEA和雄烯二酮是雄激素和是睾丸酮的前體。

通過對CYP17的抑製作用也可導致腎上腺鹽皮質激素生成增加（見警告和注意事項）。

雄激素敏感前列腺癌對降低雄激素的治療有效。 ZYTIGA可減低血清睾酮和其他雄激素水平。

審批和使用

2011年4月，FDA批准強生公司的阿比特龍與強的松聯合用於前期使用多西他賽化療的mCRPC患者；

2011年7月，阿比特龍在加拿大獲批用於治療前期接受紫杉醇治療的轉移性晚期前列腺癌患者；

2011年9月，阿比特龍在英國被推出用於治療前期使用紫杉醇化療的mCRPC患者；

2011年10月，強生在德國、葡萄牙、丹麥推出阿比特龍，11月挪威，

2012年4月，在瑞士獲批；

2012年12月，阿比特龍在美國再次獲批用於治療雄激素治療失敗後首次接受化療的mCRPC患者；

2013年1月，歐盟批准該適應症；

2013年5月，加拿大批准其用於聯合潑尼松治療輕中度雄激素治療失敗後的mCRPC患者；

2014年9月，阿比特龍在日本推出，用於治療前列腺癌；

2015年4月，中國批准用於治療mCRPC。

貯藏：

處置貯存在20℃至25℃；外出允許15℃至30℃。