恩美曲妥珠單抗

T-DM1（kadcyla ）說明書
通用名：T-DM1
商品名稱：kadcyla
全部名稱：T-DM1，曲妥珠單抗-美坦新偶聯物，kadcyla，Ado-trastuzumab emtansine,赫賽萊,恩美曲妥珠單抗

適應症：
適用於HER2陽性轉移性乳腺癌，既往曾接受曲妥珠單抗和一種紫衫烷類分開或聯用患者的治療。患者應有以下任一情況：
(1)對轉移疾病以前接受過治療。 (2)完成輔助治療期間六個月內發生疾病復發。

用法用量：
(1)Kadcyla只能作為靜脈輸液用藥，禁止靜脈推注或口服，禁止使用葡萄糖溶液稀釋。
(2) Kayla的推薦劑量是3.6mg/kg，靜脈輸注，每3週1次，直至疾病進展或出現不能耐受的毒性。禁止用量超過3.6mg/kg，禁止 Kadcyla與曲妥珠單抗相互代替使用。
(2)調降kadacyla之後不應該再調升劑量。開始劑量為3.6mg/kg，第一次調降劑量為3mg/kg，第二次調降2.4mg/kg，需要進一步調降劑量時則需停止用藥。

不良反應：
> 10％（MBC所有等級）
噁心（40％）
疲勞（36％）
肌肉骨骼疼痛（36％）
出血（32％）
血小板減少症（31％）
AST / ALT增加（29％）
便秘（27％）
頭痛（28％）
腹瀉（24％）
鼻出血（23％）
周圍神經病變（21％）
嘔吐（19％）
腹痛（19％）
發火（19％）
關節痛（19％）
虛弱（18％）
咳嗽（18％）
口乾（17％）
肌痛（14％）
貧血（14％）
口腔炎（14％）
失眠（12％）
呼吸困難（12％）
皮疹（12％）

> 10％（EBC所有等級）
疲勞（50％）
噁心（42％）
AST / ALT增加（32％）
肌肉骨骼疼痛（30％）
血小板減少症（29％）
出血（29％）
頭痛（28％）
周圍神經病變（28％）
關節痛（26％）
鼻出血（22％）
便秘（17％）
肌痛（15％）
口腔炎（15％）
嘔吐（15％）
口乾（14％）
咳嗽（14％）
失眠（14％）
腹瀉（12％）
腹痛（11％）

> 10％（MBC [3級或4級]）
血小板減少症（15％）

1-10％（所有等級）
MBC
低鉀血症（10％）
頭暈（10％）
EBC
貧血（10％）
發火（10％）
頭暈（10％）
尿路感染（10％）

1-10％（3年級或4年級）
MBC
AST / ALT增加（8％）
貧血（4.1％）
低鉀血症（2.7％）
疲勞（2.5％）
周圍神經病變（2.2％）
肌肉骨骼疼痛（1.8％）
出血（1.8％）
腹瀉（1.6％）
EBC
血小板減少症（6％）
周圍神經病變（1.6％）
AST / ALT增加（1.5％）

<1％（3年級或4年級）
噁心/嘔吐（0.8％）
頭痛（0.8％）
呼吸困難（0.8％）
關節痛/肌痛（0.6％）
噁心（0.5％）
便秘（0.4％）
虛弱（0.4％）
頭暈（0.4％）
失眠（0.4％）
口乾（0.4％）
口腔炎（0.2％）
發熱（0.2％）
鼻出血（0.2％）
咳嗽（0.2％）

禁忌：
沒有

注意事項：
報告的肝毒性，主要是血清轉氨酶濃度無症狀，短暫增加的形式
報告肝臟結節再生增生病例; 在診斷為肝臟結節再生性增生時，必須永久停止治療
發生左心室功能障礙的風險增加
如果患者被診斷為結節性再生性增生，則永久停止治療
已知造成胎兒傷害和死亡
可能發生肺毒性; 報告肺炎的間質性肺病病例，永久停藥
對於輔助治療中的放射性肺炎患者，治療應永久停用等級大於或等於3或2級不符合標準治療
由於晚期惡性腫瘤，並發症和接受同時肺部放射治療引起的呼吸困難患者可能會增加肺毒性的風險
可能發生輸注相關反應（IRR）和/或超敏反應; 暫時中斷嚴重IRR的輸注，如果發生危及生命的IRR則永久停止輸注
報告血小板減少或血小板計數減少
據報導有出血事件（包括中樞神經系統，呼吸道和胃腸道出血）; 雖然，在某些情況下，患者也接受抗凝治療，抗血小板治療或有血小板減少症，但在其他情況下，沒有已知的其他風險因素; 謹慎使用這些藥劑，並考慮在醫療上需要同時使用時進行額外監測
可能發生周圍神經病變
在臨床試驗期間觀察到外滲; 在輸液過程中仔細監測輸液部位，並告知患者報告任何壓痛/發紅

貯藏：
未使用的樣品瓶：在2-8ºC（36-46°F）冷藏
重組的小瓶或稀釋的溶液
冷藏溫度為2-8ºC（36-46°F）
4小時後丟棄
不要凍結

作用機制：
Ado-曲妥珠單抗emtansine是一種靶向HER2抗體藥物結合物。抗體是人源化抗-HER2 IgG1，曲妥珠單抗。小分子細胞毒素，DM1，是一種微管抑製劑。結合至HER2受體的亞結構區IV，ado-曲妥珠單抗emtansine  進行受體-介導內化和隨後溶酶體降解，導致含DM1細胞毒降解產物的細胞內釋放。 DM1結合至微管蛋白破壞細胞內微管網絡，導致阻止細胞週期和凋亡性細胞死亡。此外，體外研究已證明與曲妥珠單抗相似，ado-曲妥珠單抗emtansine抑制HER2受體信號，介導抗體-依賴細胞介導細胞毒性和抑製過表達HER2人乳​​癌細胞HER2細胞外結構區的脫落。

療效和安全：
在991例有HER2-陽性，不能切除局部晚期或轉移乳癌患者的一項隨機化，多中心，開放試驗評價KADCYLA的療效。納入試驗前患者需要以前紫衫烷類和基於曲妥珠單抗治療。只有既往輔助治療患者要求在完成輔助治療期間或6個月內疾病復發。要求乳腺腫瘤樣本在一個中央實驗室測定顯示HER2過度表達被定義為3+ IHC或FISH擴增比例≥ 2.0。患者被隨機分配(1:1)接受拉帕替尼加卡培他濱或KADCYLA。按世界地區(美國，西歐，其他)，對不能切除局部晚期或轉移疾病(0–1，>1)既往化療方案數和通過研究者確定內臟相比非內臟疾病隨機化分層。
隨機化試驗證實KADCYLA-治療組拉帕替尼加卡培他濱-治療組比較IRC-評估的無進展生存PFS統計顯著改善[風險比(HR) = 0.65，95% CI：0.55，0.77，p< 0.0001]，而中位PFS增加3.2個月(KADCYLA-治療組中位PFS為9.6個月相比較在拉帕替尼加卡培他濱組為6.4個月)。見表8和圖1。對研究者評估的PFS結果與IRC-評估的PFS相似。
在無進展生存PFS分析時，223例患者已死亡。拉帕替尼加卡培他濱組發生死亡(26%)與KADCYLA組(19%)死亡更多，但是中期總生存OS分析結果不符合預先設定的統計顯著性停止邊界。在第二次中期總生存OS分析時，已發生331次事件。總生存OS符合共-主要終點；在接受KADCYLA患者總生存OS顯著改善(HR =0.68，95% CI：0.55，0.85，p = 0.0006)。