納武單抗

納武單抗（Opdivo）說明書
通用名：納武單抗
商品名稱：Opdivo
全部名稱：納武單抗，歐狄沃，納武利尤單抗，O藥，Opdivo，Nivolumab，Opdyta

適應症：
轉移性黑色素瘤、腎癌、經過治療的晚期非小細胞肺癌、轉移性肺癌。

用法用量：
推薦劑量為3mg/kg，由於其劑型是40mg/4mL和100mg/10mL兩種，患者的體重通常為60kg以上，因此一般每次的用量是200-240mg，患者每隔兩周用藥一次，每次用藥的時間不少於30分鐘。

不良反應：

> 10％（所有等級）

黑色素瘤
增加AST（28％）
低鈉血症（25％）
鹼性磷酸酶增加（22％）
皮疹（21％）
瘙癢症（19％）
咳嗽（17％）
ALT增加（16％）
高鉀血症（15％）
URTI（11％）

非小細胞肺癌
疲勞（50％）
淋巴細胞減少症（47％）
呼吸困難，低鈉血症（38％）
肌肉骨骼疼痛（36％）
咳嗽（32％）
噁心（29％）
增加肌酐（22％）
高鈣血症，低鉀血症，低鎂血症（20％）
嘔吐，虛弱（19％）
低鈣血症，高鉀血症，腹瀉（18％）
水腫，發熱（17％）
腹痛，皮疹，AST升高（16％）
鹼性磷酸酶，血小板減少症增加（14％）
胸痛，關節痛，食慾減退和體重下降（13％）
ALT增加（12％）

1-10％（所有等級）
黑色素瘤
周圍水腫（10％）

非小細胞肺癌
肺炎（10％）
疼痛（10％）

1-10％（3-4級）
黑色素瘤
低鈉血症（5％）
AST增加（2.4％）
鹼性磷酸酶增加（2.4％）
高鉀血症（2％）
ALT增加（1.6％）

非小細胞肺癌
呼吸困難（9％）
疲勞（7％）
肌肉骨骼疼痛（6％）
肺炎（5％）
食慾下降（2.6％）
疼痛（2.6％）
噁心（1.7％）
腹痛（1.7％）
虛弱（1.7％）
水腫（1.7％）
咳嗽（1.7％）

1-10％（其他臨床重要不良反應）
黑色素瘤
心臟疾病：室性心律失常
眼部疾病：虹膜睫狀體炎
一般疾病和給藥部位條件：輸注相關反應
免疫介導的疾病：嚴重的肺炎或間質性肺病，包括致命病例; 結腸炎; 肝炎; 腎炎; 甲狀腺疾病; 其他免疫疾病（胰腺炎，葡萄膜炎，脫髓鞘，自身免疫性神經病，腎上腺皮質功能不全，面部和外展神經麻痺，垂體炎，風濕性多肌痛，糖尿病酮症酸中毒，垂體功能減退症，格林 – 巴利綜合徵，肌無力綜合徵）
調查：澱粉酶增加，脂肪酶增加
神經系統疾病：頭暈，外周和感覺神經病
皮膚和皮下組織疾病：剝脫性皮炎，多形性紅斑，白癜風，牛皮癬

非小細胞肺癌
一般疾病和給藥部位條件：口腔炎
神經系統疾病：周圍神經病變
感染和感染：支氣管炎，上呼吸道感染

禁忌：
對活性成份或（成份）所列的任何輔料存在超敏反應的患者。

注意事項：
可能發生免疫介導的肺炎; 對於嚴重或危及生命的肺炎，中度和永久性停藥
據報導，免疫介導的結腸炎; 對於中度或嚴重的患者，請停止使用，並永久停止危及生命的結腸炎
在臨床試驗中觀察到免疫介導的肝炎; 監測肝功能的變化; 對於嚴重或危及生命的轉氨酶或總膽紅素升高的中度和永久性停藥
可能發生免疫介導的腎炎和腎功能障礙; 監測腎功能的變化; 對於嚴重或危及生命的血清肌酐升高的中度和永久性停藥; 扣留中度（2級）或嚴重（3級）血清肌酐的治療; 永久停止治療以危及生命（4級）血清肌酐增加
可發生免疫介導的腦炎; 對新發中度至重度神經系統體徵或症狀的患者進行停止治療，並評估其排除中度至重度神經系統惡化的傳染性或其他原因; 評估可能包括但不限於諮詢神經科醫生，腦部MRI和腰椎穿刺; 如果排除其他病因，對於免疫介導的腦炎患者，給予皮質類固醇，劑量為1-2mg / kg /天潑尼松當量，接著是皮質類固醇錐形; 永久停止免疫介導的腦炎治療
治療中止後可能發生其他臨床意義和潛在致命的免疫介導的不良反應（如心肌炎，橫紋肌溶解症，肌炎，葡萄膜炎，虹膜炎，胰腺炎）
報告了嚴重的輸液反應（罕見，<1％）; 如果嚴重或危及生命，則停止; 輕度或中度輸液反應患者中斷或緩慢輸注
會造成胎兒傷害; 建議對胎兒的潛在風險和使用有效的避孕措施（見妊娠和哺乳期）
監測超急性移植物抗宿主病（GVHD），3-4級急性GVHD，需要類固醇的發熱綜合徵，肝靜脈閉塞性疾病和其他免疫介導的不良反應; 移植相關的死亡率已經發生
在接受PD-1受體阻斷抗體治療之前或之後接受異基因造血幹細胞移植（HSCT）的患者可發生致命和其他嚴重並發症; 儘管在PD-1阻斷和同種異體HSCT之間進行干預治療，但可能發生並發症; 考慮在同種異體HSCT之前或之後用PD-1受體阻斷抗體治療的益處與風險
如果葡萄膜炎與其他免疫介導的不良反應一起發生，可以考慮一種Vogt-Koyanagi-Harada樣綜合徵，這種綜合徵已經在單獨接受藥物或與ipilimumab聯合使用的患者中觀察到，這可能需要使用全身性類固醇治療以降低永久性視力喪失

貯藏：
未開封的小瓶
冷藏溫度為2-8°C（36-46°F）
存放在原始包裝中，避免光線照射
不要凍結

稀釋混合物
室溫：從製備時起最多可存儲8小時; 這包括在IV容器中的混合物的室溫儲存和輸注OR的給藥時間
從混合物製備時起，在2-8℃（36-46°F）冷藏不超過24小時
不要凍結

作用機制：
T細胞是免疫細胞的一種，可以特異性殺死對人體有害的靶細胞。然而一些惡性黑色素瘤細胞能夠傳遞信號到T細胞的PD-1受體，使T細胞處於無應答狀態，從而失去攻擊惡性黑色素瘤的能力，導致黑色素瘤增長。而OPDIVO與T細胞上的PD-1受體特異性結合，防止信號從惡性黑色素瘤細胞到達T細胞，使得T細胞能夠正常發揮作用。

療效和安全：
與多西他賽比較的隨機、3期研究（CA209078）
在一項3期、隨機、開放性研究（CA209078）中評估了納武利尤單抗 3 mg/kg作為單藥治療晚期或轉移性鱗狀和非鱗狀NSCLC的安全性和療效。排除了在非鱗狀NSCLC有EGFR突變的患者，或已知ALK易位的患者。研究中納入一種既往含鉑兩藥化療方案治療過程中或治療後出現疾病進展且ECOG體質狀況評分為0或1的患者（18歲或以上）。無論研究前患者腫瘤的PD-L1表達狀態如何，均可入選，並按PD-L1表達進行分層（1%臨界值）。接受過治療的腦轉移患者，如果在入選前至少2周其神經學病情已經恢復至基線水平、停用皮質類固醇或者按照<10 mg/天強的松當量的劑量穩定治療或減少劑量，則可以入組。
總計504名患者按2:1比例隨機分組，接受納武利尤單抗 3 mg/kg（n =338）60分鐘靜脈給藥，2週一次，或多西他賽（n = 166）75 mg/m、3週一次。治療持續進行，只要觀察到臨床獲益，或直至患者不能耐受治療。隨機之後每6週一次進行腫瘤評估（依照RECIST版本1.1）。主要療效結局評估指標是總生存期（OS）。關鍵的次要療效結局評估指標是研究者評價的ORR、PFS和TTF（至治療失敗的時間）。此外，分別使用肺癌症狀評分（LCSS）平均症狀負荷指數和EQ-5D視覺類比量表（EQ-VAS）評估了症狀改善和總體健康狀況。
兩組間的基線特徵基本均衡。中位年齡為60.0歲（範圍：39-85），其中25.2% ≥65歲，2.4% ≥75歲。大多數患者是中國人（91.6%）和男性（78.8%）。所有入組患者中有20.6%的疾病進展報告為其最近所用既往方案的最佳緩解，53.6%在完成其最近既往方案後3個月內接受了納武利尤單抗或多西他賽。基線ECOG體質狀況評分為0（13.5%）或1（86.5%）。 39.1%為鱗癌，70.2%為目前吸煙者或曾經吸煙者，50.0%為PD-L1表達者。
該研究證實，在預先設定的中期分析即觀察到301個事件（佔最終分析計劃事件數的79%）時，相較於多西他賽組，隨機至納武利尤單抗組患者的總生存期有統計學意義的改善。
最短隨訪8.8個月時，納武利尤單抗組的總生存期優於多西他賽組，風險比（HR）為0.68 [95% CI：0.54, 0.87]，分層對數秩檢驗p值為0.0017。納武利尤單抗組和多西他賽組的中位OS分別為11.99個月（95%CI：10.35-14.00）和9.63個月（95% CI：7.62-11.24）。
在90.5%的納武利尤單抗組患者以及91%的多西他賽組患者檢出可量化的腫瘤PD-L1表達。在各個預先定義的腫瘤PD-L1表達水平，< 1% (45.1% vs 44.4%) 和≥1% (54.9 vs. 55.6%)，腫瘤PD-L1表達水平在兩個治療組（納武利尤單抗 vs多西他賽）間均衡。
在所有定義的腫瘤PD-L1表達亞組均證明了相比多西他賽，納武利尤單抗改善生存期的可能性要更大