伊匹單抗(ipilimumab)說明書
通用名：伊匹單抗
商品名稱：Yervoy
全部名稱： ipilimumab，Yervoy，伊匹單抗，易普利姆瑪，易普利單抗，伊匹木單抗
適應症：
1.治療無法切除或轉移性黑色素瘤的成人和12歲或以上的兒童患者。
2.皮膚黑色素瘤（病理累及淋巴結超過1mm的患者且已經手術切除，包括總淋巴切除）的輔助治療。
3.與納武單抗聯合治療此前未曾治療過的中低風險的晚期腎細胞癌患者。
4.與納武單抗聯合治療在氟嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康等藥物治療後進展的微衛星不穩定 (MSI-H)或錯配修復缺陷(dMMR)的轉移性結直腸癌的成人和12歲或以上的兒童患者。
用法用量：
不可切除或轉移性黑色素瘤：
3 mg / kg 靜脈注射超過90分鐘以上，每3週注射1次，一共4次。如果發生毒性反應，可延遲輸注，但所有輸注應在首次輸注後的16週內完成。
輔助黑色素瘤治療：
10mg/kg靜脈注射超過90分鐘以上，每3週注射1次，一共4次。隨後，10mg/kg，每12週注射一次，為期3年或直到證實疾病復發或出現不可接受的毒性。對於嚴重的不良反應，應永久停藥。
腎細胞癌：
納武單抗劑量為3mg/kg，靜脈輸注30分鐘以上，緊接著輸注伊匹單抗，1mg/kg，靜脈輸注30分鐘以上，兩者需同日輸注，每3週1次。 4次聯合輸注後，改為納武單抗單藥治療，方案為240mg每次，每2週1次或480mg每次，每4週1次。
微衛星不穩定 (MSI-H)或錯配修復缺陷(dMMR)的轉移性結直腸癌：
伊匹單抗劑量為1mg/kg，靜脈輸注30分鐘以上，緊接著輸注納武單抗，3mg/kg，靜脈輸注30分鐘以上，兩者需同日輸注，每3週1次，持續4次或直到出現不可耐受的毒性反應或疾病進展。
不良反應：
> 10％：
皮炎免疫介導的表現（高達70％）
疲勞（41％）
腹瀉（32％）
瘙癢症（31％）
皮疹（29％）
1-10％：
結腸炎（8％）
免疫介導的小腸結腸炎（7％）
免疫介導的肝炎（2％）內分泌病（1.8％）包括腎上腺皮質功能不全，性腺機能減退和甲狀腺機能減退
<1％：
神經免疫介導的表現（例如，格林–巴利，外周運動神經病）
眼部免疫介導的表現（如葡萄膜炎，虹膜炎）
腎病免疫介導的表現（腎炎）
肺免疫介導的表現（肺炎）
其他免疫介導的不良反應（<1％）包括腎炎，肺炎，腦膜炎，心包炎，葡萄膜炎，虹膜炎和溶血性貧血
腦膜炎
心包炎
心肌炎
血管病
顳動脈炎
血管炎
風濕性多肌痛
結膜炎
瞼炎
鞏膜外層炎
鞏膜炎
白細胞碎裂性血管炎
多形性紅斑
銀屑病
胰腺炎
關節炎
自身免疫性甲狀腺炎
上市後報告：
皮膚和皮下組織疾病：嗜酸粒細胞增多和全身症狀的藥物反應（DRESS綜合徵）
免疫系統疾病：移植物抗宿主病
禁忌：
無。
注意事項：
免疫介導性小腸結腸炎：監測病人有無小腸結腸炎（如腹瀉、腹痛、大便粘液或血，有無發熱）和腸穿孔（如腹膜徵、腸梗阻）的症狀和體徵。對於有症狀的患者，排除感染性病因，並考慮對持續或嚴重症狀進行內鏡評估。在糖皮質激素難治性免疫介導性結腸炎患者中，鉅細胞病毒（CMV）感染/再激活已被報導。在糖皮質激素難治性結腸炎的病例中，考慮重複感染性檢查以排除其他病因。如果排除了其他原因，在皮質類固醇治療中應考慮在皮質類固醇難治性免疫介導性結腸炎中添加替代性免疫抑製劑或替代皮質類固醇治療。
免疫介導性肝炎：監測肝功能試驗（肝轉氨酶和膽紅素水平），並在每次給藥前評估患者肝毒性的症狀和體徵。對於肝毒性患者，排除傳染性或惡性原因，增加肝功能檢測監測頻次，直至解決。
免疫介導性皮炎/皮膚不良反應：監測患者有無皮炎的症狀和體徵，如皮疹和瘙癢。除非確定了其他病因，否則皮炎的症狀或體徵應被視為免疫介導的。
免疫介導神經病變：監測運動或感覺神經病變的症狀，如單側或雙側無力、感覺改變或感覺異常。對有嚴重神經病變（干擾日常活動）如Guillain-Barré-like （格林-巴利）綜合徵的患者永久停用伊匹單抗。對嚴重的神經病變進行適當的醫療干預。對於嚴重的神經病變，考慮以1-2 mg/kg/天的強的鬆或等效劑量開始全身皮質類固醇治療。對中度神經病變（不干擾日常活動）患者停止給予伊匹單抗。
免疫介導的內分泌病變：監測患者垂體炎、腎上腺功能不全（包括腎上腺危機）和甲狀腺功能亢進或減退的臨床症狀和體徵。患者可能會出現疲勞、頭痛、精神狀態改變、腹痛、異常的排便習慣和低血壓，或可能類似於其他原因的非特異性症狀，如腦轉移或潛在疾病。除非發現其他病因，否則內分泌疾病的症狀或體徵應被視為免疫介導的。
免疫介導性肺炎：監測患者的影像學徵象和肺炎症狀。對於中度（2級）或更嚴重（3-4級）的肺炎，以1-2 mg/kg/天強的松當量的劑量給予皮質類固醇，然後皮質類固醇逐漸減量。對有中重度症狀和體徵的患者停止用藥。因危及生命的（4級）肺炎而永久停止伊匹單抗治療。
免疫介導性腎炎與腎功能不全：在治療前和治療期間定期監測患者血清肌酐水平。給予1-2mg/kg/天強的松當量的皮質類固醇，然後用皮質類固醇減量。對中度（2級）或重度（3級）血清肌酐升高的患者，給予0.5至1 mg/kg/天的皮質類固醇，如果病情惡化或沒有改善，則增加皮質類固醇至1至2 mg/kg/天。對有中重度症狀和體徵的患者停藥。因危及生命（4級）的血清肌酐升高而永久停用伊匹單抗。
免疫介導腦炎：對神經系統症狀患者的評估可能包括但不限於與神經科醫生會診、腦部核磁共振成像和腰椎穿刺。對有新發中重度神經系統症狀或體徵的患者停用伊匹單抗，並評估以排除傳染性或其他導致中重度神經功能惡化的原因。如果排除了其他病因，對免疫介導性腦炎患者給予1至2 mg/kg/天強的尼松當量的皮質類固醇，然後逐漸減量。因免疫介導的腦炎永久停藥。
輸液相關反應：納武單抗和伊匹單抗可發生嚴重的輸液相關反應。對有嚴重或危及生命的輸液相關反應的患者停用伊匹單抗。輕度或中度輸液相關反應患者中斷或減慢輸液速度。
胎兒毒性：根據其作用機制和動物實驗數據，伊匹單抗給孕婦服用可對胎兒造成傷害。在動物生殖研究中，從器官發生到分娩給食蟹猴使用伊匹單抗導致流產、死產、早產（相應的出生體重較低）的發生率較高。伊匹單抗在妊娠中晚期的作用可能更大。告知孕婦胎兒的潛在危險。建議女性在使用含伊匹單抗的方案治療期間以及最後一次使用伊匹單抗後的3個月內使用有效的避孕方法。
貯藏：
2℃-8℃低溫保存，不要凍結。避光保護小瓶。
作用機制：
伊匹單抗是一款CTLA-4抑製劑。 CTLA-4（細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4）是一種白細胞分化抗原，是T細胞（胸腺依賴性淋巴細胞）上的一種跨膜受體，其作為免疫檢查點起作用並下調免疫應答。 CTLA-4通過與抗原細胞表面的受體結合，從而起到開關作用，終止免疫反應。而CTLA-4抑製劑通過抑制CTLA-4分子，則能使T細胞大量增殖、攻擊腫瘤細胞。 Ipilimumab通過阻滯CTLA-4與B7分子配體結合，進而保障T細胞的活化和增殖，最終實現抗腫瘤作用。
安全與療效：
III期CheckMate -067試驗證實：晚期黑色素瘤患者接受納武單抗聯合伊匹單抗一線治療，可獲得持久的、持續的生存獲益。納武單抗聯合伊匹單抗組的中位隨訪時間為46.9個月，納武單抗組為36.0個月，伊匹單抗組為18.6個月。結直腸癌。 II期CheckMate 142研究證實：納武單抗聯合伊匹單抗治療復發或轉移結直腸癌患者，檢測確認患者為dMMR和/或MSI-H型。而無論患者的BRAF，KRAS突變狀態，PD-L1表達狀態，或是否為lynch綜合症，均觀察到患者有療效，119名患者總體有效率為54.6%。
II期CheckMate -214試驗證實：與標準治療藥物舒尼替尼相比，納武單抗聯合伊匹單抗一線治療腎癌能夠顯著提高患者的總體存活率，降低37％的死亡率。兩種治療藥物的總體存活率分別為41.6%和26.5%。治療過程中易出現的輕度不良反應有：皮疹、腹瀉、肝炎、甲狀腺炎、腎上腺功能不足。可停藥直至返回基線，每天給患者低於7.5 mg潑尼鬆或等同物。
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