帕博利珠單抗

帕博利珠單抗（Keytruda）說明書

通用名：帕博利珠單抗
商品名稱：Keytruda
全部名稱：帕博利珠單抗，可瑞達，K藥，Keytruda，Pembrolizumab

適應症：
帕博利珠單抗聯合化療（卡鉑聯合紫杉醇）一線治療轉移性鱗狀非小細胞肺癌（肺鱗癌），無需考慮PD-L1表達狀態。也可用於經一線治療失敗的不可切除或轉移性黑色素瘤的治療。

用法用量：
帕博利珠單抗的推薦給藥方案黑色素瘤為2mg/kg劑量靜脈輸注30分鐘以上，每3週給藥一次，直至出現疾病進展或不可接受的毒性。非小細胞癌為靜脈注射200mg，每三週給藥一次，直至出現疾病進展或不可接受的毒性。

不良反應：
≥10%
疲勞（21％）
瘙癢（16％）
皮疹（13％）
腹瀉（12％）
噁心（10％）
甲狀腺功能減退(23.3％)
高甘油三酯血症( 20.4％)
血乳酸脫氫酶升高( 15.5％)
丙氨酸氨基轉移酶升高( 14.6％)
白細胞計數下降( 11.7％)
貧血( 10.7％)
高血糖症( 10.7％)
血膽紅素升高( 10.7％)

<10%
天冬氨酸氨基轉移酶升高( 9.7％)
中性粒細胞計數下降( 9.7％)
高尿酸血症( 8.7％)
食慾下降( 7.8％)
結合膽紅素升高( 6.8％)
血肌酸激酶升高( 6.8％)
甲狀腺功能亢進(5.8％)
乏力( 5.8％ )
血膽固醇升高( 5.8％)

禁忌：
對博利珠單抗活性成份和輔料過敏者禁用。

注意事項：
免疫相關性腎炎
在接受帕博利珠單抗治療的患者中有腎炎報告。應對患者腎功能的變化進行監測，並排除腎功能損傷的其他病因。對於≥2級腎炎給予皮質類固醇(初始劑量為1-2mg/kg/天潑尼鬆或等效劑量，之後逐漸減少劑量)。根據肌酐升高的嚴重程度，2級腎炎患者應暫停使用帕博利珠單抗，3級或4級腎炎患者應停用帕博利珠單抗。

免疫相關性內分泌疾病
帕博利珠單抗治療可發生重度內分泌疾病，包括垂體炎、1型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、甲狀腺功能減退症和甲狀腺功能亢進。
發生免疫相關內分泌疾病時，可能需要長期使用激素替代治療。
在上市後接受PD-1抑製劑治療的患者中有實體器官移植排斥反應報告。帕博利珠單抗治療可能會增加實體器官移植排斥的風險。在這些患者中應權衡帕博利珠單抗治療的獲益與可能的器官排斥風險。

異基因造血幹細胞移植(HSCT)的並發症
異基因HSCT後使用帕博利珠單抗治療
在既往接受過異基因HSCT的患者中，在使用帕博利珠單抗治療後有發生急性移植物抗宿主病(GVHD),包括致命性GVHD的報導。移植手術後出現GVHD的患者，在使用帕博利珠單抗治療後可能會增加GVHD風險。對於進行過異基因HSCT的患者，應考慮帕博利珠單抗治療的獲益與可能的GVHD風險。

臨床試驗排除的患者
患有以下病症的患者被排除在臨床試驗之外:活動性中樞神經系統轉移;ECOGPS≥2;HIV，乙型肝炎或丙型肝炎感染;活動性全身性自身免疫疾病;間質性肺病;既往需要全身皮質類固醇治療的肺炎;對另一種單克隆抗體有嚴重過敏史;正在接受免疫抑制治療以及具有使用pilimumab治療的重度免疫相關不良反應(定義為任何4級毒性或需要12週以上皮質類固醇治療(>10mg/天潑尼鬆或等效藥物)的3級毒性)史。臨床試驗中有需要係統治療的活動性感染患者被排除。基線時腎臟(肌酐>1.5xULN)或肝臟(膽紅素>1.5xULN,ALT、AST>2.5xULN,無肝轉移)臨床顯著異常的患者也被排除出臨床試驗，因此，在重度腎功能不全和中度至重度肝功能不全患者中信息有限。

輸液相關反應
在接受帕博利珠單抗治療的患者中有重度的輸液相關反應報告，包括超敏和過敏反應。對於重度的輸液反應，必須停止輸液並停用帕博利珠單抗。出現輕度或中度輸液反應的患者在密切監測下可繼續接受帕博利珠單抗治療;可考慮用解熱鎮痛類抗炎藥和抗組胺藥預防。

多發性骨髓瘤
對於多發性骨髓瘤患者，在沙利度胺類似物和地塞米鬆的基礎，上加用帕博利珠單抗治療後，死亡率增加。
在多發性骨髓瘤患者的兩項隨機臨床試驗中，在沙利度胺類似物加地塞米鬆的基礎上加用帕博利珠單抗後(PD-1或PD-L1阻斷抗體沒有獲批該適應症)，導致死亡率增加。除對照臨床試驗外，不推薦採用PD--1或PD-L1阻斷抗體聯合沙利度胺類似物和地塞米松治療多發性骨髓瘤患者。

胚胎毒性
基於其作用機理，在妊娠期間使用可瑞達可能會對胎兒造成傷害。動物模型通過誘導母體對胎兒組織的免疫耐受將PD-1/PD-L1信號傳導途徑與維持妊娠聯繫起來。如果在妊娠期間應用了這一藥物，應向患者告知對胎兒的潛在危害。建議育齡女性在帕博利珠單抗治療期間採用避孕方法，並在一-次帕博利珠單抗用藥後4個月內持續避孕。

配伍禁忌
在沒有進行配伍性研究的情況下，可瑞達不得與其他醫藥產品混合。可瑞達不應與其它醫藥產品經相同的靜脈通道合併輸注。
對駕駛和操作機器能力的影響。
帕博利珠單抗可能對駕駛和操作機器的能力有輕微影響。有帕博利珠單抗給藥後出現疲勞的報告。

貯藏：
將藥瓶於2℃至8℃的冷藏環境下保存在原包裝中，避光、避免冷凍、避免振盪。

作用機制：
T細胞表達的PD－1受體與其配體PD－L1、PD－L2結合，可以抑制T細胞增殖和細胞因子生成。部分腫瘤細胞的PD－1配體上調，通過這個通路信號傳導可抑制激活的T細胞對腫瘤的免疫監視。帕博利珠單抗是一種可與PD－1受體結合的單克隆抗體，可阻斷PD－1與PDL1、PD－L2的相互作用，解除PD－1通路介導的免疫應答抑制，包括抗腫瘤免疫應答。在同源小鼠腫痛模型中，阻斷PD－1活性可抑制腫瘤生長。

療效和安全：
不論是全球數據還是單看中國數據，K藥在生存期和副作用方面都要優於化療組。
全球數據：在全球PD-L1陽性（TPS≥1%）肺癌患者中，帕博利珠單抗和化療的中位總生存期分別為16.7個月和12.1個月。
中國數據：在中國PD-L1陽性（TPS≥1%）肺癌患者中，帕博利珠單抗和化療的中位總生存期（OS）分別為20.0個月和13.7個月，提高了近半年的生存期。
除了延長患者生存期以外，K藥在副作用方面有絕對性優勢，3級及以上副作用發生率為17%，而化療為68%！
KEYNOTE-426是一項隨機、多中心、開放標籤研究，在861例既往未接受系統療法的晚期RCC患者（無論腫瘤PD-L1表達狀態如何）中開展，將Keytruda+Inlyta方案與晚期RCC一線標準護理藥物Sutent進行了對比。
該研究表明：在晚期RCC患者中，與晚期RCC一線標準護理藥物Sutent（索坦，通用名：sunitinib，舒尼替尼）相比，Keytruda+Inlyta方案將死亡風險降低47%（HR=0.53[95%CI:0.38,0.74]，p=0.00005）、同時改善了疾病無進展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）。

研究中，患者隨機進入2個治療組：
（1）Keytruda+Inlyta治療組，接受每3週一次靜脈輸注200mg Keytruda，同時每日口服2次5mg Inlyta；
（2）Sutent治療組，接受每日一次50mg Sutent，持續4週停藥2週。所有患者持續接受治療直至確認疾病進展或不可接受的毒性。 Keytruda最多治療24個月。

ASCO-GU會上公佈的詳細數據如下：該研究達到了OS、PFS主要終點及ORR關鍵次要終點：
（1）與Sutent治療組相比，Keytruda+Inlyta治療組OS在統計學上顯著改善、死亡風險降低47%（HR=0.53 [95%CI:0.38,0.74]，p=0.0005）；Keytruda+Inlyta治療組（n=432）觀察到59個事件（14%），Sutent治療組（n=429）中觀察到97個事件（23%），2種治療方案中位OS均未達到。
（2）與Sutent治療組相比，Keytruda+Inlyta治療組PFS也表現出改善、疾病進展或死亡風險降低31%（HR=0.69 [95%CI:0.57,0.84]，p=0.00012）；Keytruda+Inlyta治療組觀察到183個事件（42%），Sutent治療組觀察到213個事件（50%）；Keytruda+Inlyta治療組中位PFS為15.1個月。 （95%CI:12.6,17.7），Sutent治療組中位PFS為11.0個月（95%CI:8.7,12.5）。
（3）Keytruda+Inlyta治療組ORR為59%（95%CI:54,64）、Sutent治療組ORR為36%（95%CI:31,40）（p＜0.0001）；Keytruda+Inlyta治療組完全緩解率為6%、部分緩解率為53%，Sutent治療組完全緩解率為2%、部分緩解率為34%。
（4）Keytruda+Inlyta治療組中位DOR未達到（範圍：1.4+至18.2+個月），Sutent治療組中位DOR為15.2個月（範圍：1.1+至15.4+個月）。
（5）在所有亞組患者中，包括所有IMDC風險和PD-L1表達亞組中，均觀察到Keytruda+Inlyta的治療受益。
（6）3-5級治療相關不良事件發生率，Keytruda+Inlyta治療組為76%，Sutent治療組為71%。