凡德他尼

凡德他尼（Vandetanib）說明書
通用名：Caprelsa
商品名稱：凡德他尼
全部名稱：凡德他尼，凡德他尼片，Vandetanib，Caprelsa，Zactima，ZD6474

適應症:
1、凡德他尼是一種激酶抑製劑適用於治療不能切除，局部晚期或轉移的有症狀或進展的髓樣甲狀腺癌。因為凡德他尼有治療相關風險，在惰性，無症狀或緩慢進展疾病患者中使用凡德他尼應謹慎小心考慮。
2、在非小細胞肺癌患者中，也存在這些靶點的突變，因此該藥物也被用於特定基因突變肺癌患者，在非小細胞肺癌的臨床研究中，有的研究者甚至稱其為“易瑞沙二代”。只是目前，凡德他尼在臨床上的應用還只是髓樣甲狀腺癌。

用法用量：
甲狀腺癌和肺癌：口服300mg，一日1次。可與或不與食物同服，不可壓碎，可將其置於60ml水中攪拌約10分鐘分散(不完全溶解)後立即服用或通過鼻胃管、胃造口術管給予，剩餘殘渣可使用120ml水混合後給予。

不良反應：
≤300mg/d時耐受性良好。最常見的毒副作用是腹瀉、皮疹、噁心、 高血壓、厭食、無症狀的QT間期延長和蛋白尿；隨著劑量增加。可能出現低磷酸鹽血症、毛囊炎、轉氨酶升高、非特異性腸梗阻、血小板減小、充血性心衰、深靜脈血栓、肺栓塞等。最常見的劑量限制性毒性(DLTs)是腹瀉、高血壓和皮疹。
Vandetanib常見(10%以上)的不良反應包括感冒、支氣管炎、上呼吸道感染、尿路感染、食慾下降、失眠抑鬱、頭暈目眩、視力模糊、長QT綜合徵、高血壓、胃痛、腹瀉、噁心、嘔吐、消化不良、皮疹、痤瘡、乾燥瘙癢、尿液中有蛋白質、腎結石、虛弱、疲勞、疼痛和水腫。
Vandetanib常見(佔1 %至10%的人)不良反應包括肺炎、敗血症、流感、膀胱炎、鼻竇炎、喉炎、毛囊炎、腎臟感染、低甲狀腺激素水平、低鉀、高鈣水平、低鈉水平、焦慮、戰栗、昏睡、意識喪失、平衡失調、味覺的變化、視覺障礙、光暈視覺、角膜病、高血壓危象、鼻子出血、咳血、結腸炎、口乾、口腔炎、便秘、胃炎、排尿痛、血尿、腎衰竭、尿頻、發燒。

禁忌：
有先天性長QT綜合徵患者不要使用。

注意事項：
1.開始使用vandetanib治療後2-4周和8-12週，和其後每3個月及劑量調整後，監查心電圖和血清鉀，鈣和TSH水平。當劑量減低適當。

2.嚴重皮膚反應可能促使死亡，應永遠終止vandetanib。

3.存在非特異性呼吸徵象和症狀例如缺氧，胸腔積液，咳嗽，或呼吸困難等患者。建議及時報告呼吸症狀。

4.出現嚴重缺血性腦血管事件，出血，心衰，腹瀉，甲狀腺低下症，高血壓，和可逆性後腦白質腦病綜合徵應終止vandetanib。

5.vandetanib給予妊娠婦女可能致死。建議婦女接受vandetanib治療後4個月避免妊娠。

6.因為QT延長，提高了尖端扭轉型室性心動過速和驟死的風險，只能通過嚴格分配計劃（vandetanib REMS）計劃得到vandetanib。只有經認證的處方者和藥房能夠分配到vandetanib。

貯藏：
密封。

作用機制：
凡德他尼是一種激酶抑製劑。體外研究曾顯示Vandetanib抑製劑酪氨酸激酶包括表皮生長因子受體(EGFR)，血管生長因子受體(VEGFR)，轉染期間重排(RET)，蛋白激酶6(BRK)的成員，TIE2，EPH受體激酶家族的成員，和酪氨酸激酶Src成員的活性。在體外血管生成模型中Vandetanib抑制內皮細胞遷移，增殖，生存和新血管生成。 Vandetanib抑制在腫瘤細胞和內皮細胞中表皮生長因子(EGF)-刺激的受體酪氨酸激酶磷酸化和內皮細胞中VEGF-刺激的酪氨酸激酶磷酸化。

在體內在小鼠腫瘤模型中Vandetanib給藥減低腫瘤細胞-誘導血管生成，腫瘤血管通透性，和抑制腫瘤的生長和轉移。

療效和安全：
一項雙盲，安慰劑對照研究隨機化有不可切除局部晚期或轉移髓樣甲狀腺癌患者至Vandetanib 300 mg(n=231)相比較安慰劑(n=100)。研究主要目的是顯示用Vandetanib相比較安慰劑的無進展生存(PFS)改善。其它終點包括總生存和總體客觀緩解率(ORR)。採用集中[Centralized]，獨立盲態評審對影像資料PFS和ORR的評估結果。根據研究者對客觀疾病進展的評估，從盲態研究終止患者並選擇接受開放給予Vandetanib。疾病進展後，最初隨機化至接受開放Vandetanib患者19%(44/231)，和最初隨機化至安慰劑患者58%(58/100)選擇疾病進展後接受開放Vandetanib。在納入前6個月內有症狀或有進展子組患者中的分析顯示相似PFS結果(對有症狀患者HR = 0.31 95% CI： 0.19，0.53；對納入前6個月內有進展患者HR = 0.41 95% CI：0.25，0.66)。

PFS的主要分析，15%患者已死亡而兩治療組間總體生存無顯著差別。對隨機化至vandetanib患者總體客觀緩解率(ORR)為44%與之比較隨機化至安慰劑患者為1%。所有客觀緩解是部分緩解。

治療晚期NSCLC（非小細胞肺癌）003號研究比較了凡德他尼300 mg/d和吉非替尼250 mg/d對一線或二線化療失敗的168例晚期NSCLC病人的療效，與吉非替尼相比，凡德他尼明顯地增加了有效率和延長了疾病無進展生存時間，分別為8%和1%，11.9周和8.1週，(P=0.011)。在臨床試驗中如果病人病情進展或不能耐受毒性，允許其改變治療方案。

試驗結果表明，用吉非替尼代替凡德他尼的病人疾病控制率為14%，而用凡德他尼代替吉非替尼的病人疾病控制率達到32%，預計中位總生存期由凡德他尼→吉非替尼為6.1個月，而由吉非替尼→凡德他尼為7.4個月。 0007號研究正在進行中，目的是評價凡德他尼聯合紫杉醇(200 mg/m2)+卡鉑(AUC=6)一線治療ⅢB-IV期NSCLC的療效。初步試驗結果顯示，凡德他尼可同時聯合傳統的化療藥物治療NSCLC，沒有明顯增加3~4度的不良反應