拉帕替尼（Lapatinib）：HER2阳性乳腺癌的口服双靶点TKI

　　拉帕替尼（lapatinib，商品名Tykerb/Tyverb，葛兰素史克原研）是口服、可逆性的小分子酪氨酸激酶抑制剂，可同时结合EGFR（ErbB1）与HER2（ErbB2）胞内激酶结构域的ATP结合位点，阻断受体自身磷酸化及下游MAPK与PI3K/AKT通路，抑制HER2阳性肿瘤细胞增殖，对两靶点的半数抑制浓度均在10 nmol/L量级。需要明确的是，其临床价值在于控制疾病、延长无进展生存，而非使肿瘤消失，获益人群也严格限定于HER2阳性者。

　　与曲妥珠单抗等大分子抗体相比，拉帕替尼的作用位点存在本质差异：前者结合HER2胞外区、依赖阻断二聚化与ADCC效应，后者可穿透细胞膜进入胞内直接抑制激酶活性，对缺失胞外区的截短型p95HER2仍具抑制能力，因此在部分曲妥珠单抗耐药患者中仍保留抗肿瘤活性。

　　适应证上，FDA于2007年批准其联合卡培他滨用于既往接受过蒽环类、紫杉类及曲妥珠单抗治疗的HER2过表达晚期或转移性乳腺癌；2010年批准其与来曲唑联合，用于激素受体阳性、HER2阳性且适合内分泌治疗的绝经后转移性乳腺癌患者。临床实践中该药通常不单用，而是与卡培他滨、来曲唑联合，或在指南与临床研究基础上与曲妥珠单抗联合，从胞内、胞外及内分泌环节协同阻断HER2信号。推荐剂量为联合卡培他滨1250mg每日一次、联合来曲唑1500mg每日一次，均须每日一次顿服并与进食至少间隔1小时。

　　疗效受HER2表达或扩增状态、既往治疗线数、肿瘤负荷以及PTEN缺失、PIK3CA突变等因素影响，已对HER2靶向治疗耐药者继续同方案获益有限。在曲妥珠单抗经治人群中，拉帕替尼联合卡培他滨较单用卡培他滨显著延长无进展生存（8.4个月vs 4.4个月，HR=0.49）。随着图卡替尼、恩美曲妥珠单抗（T-DM1）、德曲妥珠单抗（T-DXd）、奈拉替尼等药物进入后线，拉帕替尼的临床位置已逐步后移，但仍可作为多线治疗后的联合选项。

　　安全性除腹泻、皮疹与肝毒性外，还需警惕左室射血分数（LVEF）下降、QT间期延长、间质性肺病及掌跖红肿。治疗前应评估心功能与肝功能，治疗期间每4—6周监测转氨酶、胆红素与碱性磷酸酶；重度腹泻需及时补液并暂停给药，发生严重肝损伤者应永久停药且不得复治。综上，拉帕替尼抗肿瘤机制明确且循证充分，但须经规范检测确认HER2状态后，由专科医师结合治疗阶段与个体耐受性权衡使用。