舒尼替尼

舒尼替尼（索坦）說明書

通用名稱：舒尼替尼

商品名稱：索坦

全部名稱：舒尼替尼,索坦,sunitinib,Sutent,Sunitix

1.舒尼替尼適應症

(1).甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質瘤（GIST）

(2).不能手術的晚期腎細胞癌（RCC）

(3).不可切除的，轉移性高分化進展期胰腺神經內分泌瘤（pNET）成年患者。本品作為一線治療的經驗有限。

2.舒尼替尼規格

(1)12.5 mg；(2)25 mg；(3)37.5mg；（4）50 mg

3.舒尼替尼用法用量

本品治療胃腸間質瘤和晚期腎細胞癌的推薦劑量是50mg，每日一次，口服；服藥4週，停藥2週(4/2 給藥方案)。

對於胰腺神經內分泌瘤，本品推薦劑量為37.5mg，口服，每日一次，連續服藥，無停藥期。

與食物同服或不同服均可。

4.舒尼替尼劑量調整

安全性和耐受性

對於胃腸間質瘤和轉移性腎細胞癌，根據患者個體的安全性和耐受性，以 12.5mg 為梯度單位逐步調整劑量。每日最高劑量不超過 75mg，最低劑量為 25mg。

對於胰腺神經內分泌瘤，根據患者個體的安全性和耐受性，以 12.5mg 為梯度單位逐步調整劑量。在 3 期臨床試驗中使用的最大劑量為每日 50mg。

根據患者個體的安全性和耐受性情況可能需要中斷治療。

CYP3A4 強抑製劑（如酮康唑）可增加本品的血漿濃度。建議合併用藥時選擇對此類酶沒有或只有最小抑製作用的藥物。如果必須與CYP3A 4強抑製劑合併使用，應考慮降低本品的劑量，最小可至37.5mg 每日一次(胃腸間質瘤和腎細胞癌)，25 mg，每日一次 （胰腺神經內分泌瘤）（見【藥物相互作用】）。

CYP3A4 誘導劑（如利福平）可降低本品的血漿濃度。建議合併用藥時選擇對此類酶沒有或只有最小誘導作用的藥物。如果必須與CYP3A4 誘導劑合併使用，應考慮增加本品的劑量，最大劑量不應超過87.5mg，每日一次(胃腸間質瘤和腎細胞癌)，62.5 mg，每日一次 （胰腺神經內分泌瘤） 。如果增加本品劑量，應仔細監測患者的毒性反應（見【藥物相互作用】）。

5.舒尼替尼不良反應

由於各個臨床研究的情況不盡相同，直接比較兩種藥物在不同臨床研究中的不良反應發生率是不恰當的，臨床研究中的不良反應發生率也可能與臨床實踐中的情況有所不同。

歐美支持本品上市的關鍵臨床研究的安全性數據：

下列數據來自660例受試者，其中胃腸間質瘤（GIST）雙盲、安慰劑對照研究（見【臨床研究】）中的受試者有202例，晚期腎細胞癌（RCC）陽性藥物對照研究（見 【臨床研究】）中的受試者有375例，胰腺神經內分泌瘤（pNET）安慰劑對照研究（見 【臨床研究】）中的受試者有83例。 舒尼替尼治療胃腸間質瘤和腎細胞癌受試者的治療方案為起始劑量50mg， 每日一次，口服，服藥4週，停藥2週（4/2方案）。胰腺神經內分泌瘤受試者的治療方案為起始劑量37.5mg，口服，每日一次，連續給藥，無停藥期。

胃腸間質瘤（GIST）、晚期腎細胞癌（RCC）或胰腺神經內分泌瘤（pNET ） 受試者最常見的不良反應（≥20％）是疲勞、乏力、發熱、腹瀉、噁心、粘膜炎/口腔炎、嘔吐、消化不良、腹痛、便秘、高血壓、外周水腫、皮疹、手足綜合徵、皮膚褪色、皮膚乾燥、毛髮顏色改變、味覺改變、頭痛、背痛、關節疼痛、肢端疼痛、咳嗽、呼吸困難、厭食和出血。關於潛在嚴重的不良反應：肝毒性、左心室功能障礙、QT間期延長、出血、高血壓、甲狀腺功能不全、腎上腺功能的討論見 【注意事項】。胃腸間質瘤（GIST）、晚期腎細胞癌（RCC）和胰腺神經內分泌瘤（pNET ） 研究中發生的其他不良反應如下。

胃腸間質瘤（GIST）研究A中的不良反應

雙盲研究中患者的中位治療持續時間，舒尼替尼組為2個週期（平均為3.0個週期，範圍為1-9個週期），安慰劑組為1個週期（平均為1.8個週期，範圍為1-6個週期）。舒尼替尼組23例（11%）患者發生了劑量減低，安慰劑組無患者發生劑量減低。舒尼替尼組和安慰劑組分別有59例（29%）患者和31例（30%）患者發生治療中斷；分別有7%和6% 的患者因治療相關的非致死性不良反應而導致永久性停藥。

在試驗的雙盲治療期，兩個研究組治療後出現的大部分不良反應嚴重程度為1級和2級。舒尼替尼組和安慰劑組報告的治療後出現的3級或4級不良反應發生率分別為56%和51%。表1比較了兩組受試者治療後出現的常見的（發生率≥10%）不良反應發生率，舒尼替尼組的發生率較高。

中期分析後，該試驗揭盲。安慰劑組患者有機會接受開放的舒尼替尼治療（參見【臨床研究】）。對241例隨機分至舒尼替尼組的患者，包括139例同時在雙盲期和開放期都接受舒尼替尼治療，舒尼替尼中位治療時間為6個週期（平均數8.5，範圍1-44）。對255例最終接受開放期舒尼替尼治療的患者，中位治療期從結束雙盲期開始計算為6個週期（平均數7.8，範圍1-37）。共有118例（46%）患者需要中斷治療，72例（28%）患者需要減低劑量。 20%患者由於出現治療後不良反應從而永久性停藥。開放期接受舒尼替尼治療患者最常見的3或 4級藥物相關不良反應為疲勞（10%）、高血壓 (8%)、 乏力 (5%)、腹瀉 (5%)、 手足綜合症 (5%)、噁心 (4%)、 腹痛 (3%)、 厭食(3%)、粘膜炎 (2%)、 嘔吐 (2%)、甲狀腺功能減退 (2%)。

既往未經治療的晚期腎細胞癌（RCC）研究中的不良反應

晚期腎細胞癌（RCC）研究中，實際接受治療的患者共735例，舒尼替尼組375例， IFN-α組360例。舒尼替尼組和IFN-α組的中位治療持續時間分別是11.1個月(範圍: 0.4-46.1個月)和4.1個月 (範圍: 0.1-45.6個月) 。舒尼替尼組和IFN-α組分別有 202 例 (54%) 和 141例(39%) 患者發生治療中斷。舒尼替尼組和IFN-α組分別有194 例 (52%) 和 98例 (27%) 患者需要減低劑量。舒尼替尼組和IFN-α組分別有20% 和 23%的患者因治療後出現的不良反應而導致永久性停藥。大部分治療後出現的不良反應均為1或2級。舒尼替尼組和IFN-α組治療後分別有77%和55%的患者報告有3或4級的不良反應。

胰腺神經內分泌瘤 3 期試驗中的不良反應

舒尼替尼組治療中位時間為139天（範圍13～532天），安慰劑組為113天（範圍1～614天）。舒尼替尼組19例受試者（23%）和安慰劑組4例（5%）受試者持續用藥>1年。 25例舒尼替尼組受試者（30%）和10例安慰劑組受試者（12%）發生停藥。 26例（31%）舒尼替尼組受試者和9例（11%）安慰劑組受試者減低劑量。由於不良反應引起的停藥率在舒尼替尼組和安慰劑組分別為22%和17%。

兩個治療組中的大多治療相關不良反應為1或2級。 舒尼替尼組和安慰劑組分別有54%和50%的受試者報告有3或4級的治療相關不良反應。表5比較了舒尼替尼治療組中常見的（≥10%）且相對於安慰劑治療組較高的治療相關不良反應的發生率。

中國人群安全性數據：

中國胃腸間質瘤受試者研究 A6181177 的安全性數據（數據截止至 2011 年 6 月 15 日）

以下中國研究數據為初步分析結果，目前尚未得到最終研究結果。

A6181177 研究是一項單臂、開放、多中心、4 期研究，作為批准後承諾研究，目的在於評估蘋果酸舒尼替尼作為二線治療中國甲磺酸伊馬替尼治療後疾病進展或對甲磺酸伊馬替尼不耐受的中國胃腸間質瘤（GIST）受試者的療效和安全性。本研究在中國進行且仍在進行中。受試者服用蘋果酸舒尼替尼，50mg，每日一次，連用 4 週，停用 2 週（4/2 方案），6 週為一個治療週期，重複治療。研究篩選了 62 例受試者，60 例受試者入組接受治療。

參照研究 A6181004 為舒尼替尼 GIST 全球註冊研究，為 3 期、隨機、雙盲、安慰劑對照研究， 比較了舒尼替尼治療甲磺酸伊馬替尼耐藥或不能耐受的惡性胃腸間質瘤受試者。 該研究在美國，澳大利亞，意大利，英國，法國，新加坡，西班牙，加拿大，荷蘭，比利時和瑞典進行。

蘋果酸舒尼替尼在常規標準治療中具有安全性和良好的耐受性。常見的治療中出現的AEs（≥10%）均為舒尼替尼既往報導過的不良事件，包括白細胞減少症、手足綜合徵、疲乏、中性粒細胞減少症、血小板計數減少、天冬氨酸氨基轉移酶升高、血紅蛋白減少、皮膚變色、高血壓。其中多數不良事件的嚴重程度為 1 級或 2 級，也有一些≥3 級的不良事件。研究 A6181177 中治療相關的嚴重不良事件總發生率較低。研究中發生率最高的 3 種不良事件為白細胞減少症（62.7%）、手足綜合徵（50.8%）和疲乏（49.2%）。

同參照研究 A6181004 中的受試者比較，舒尼替尼在 A6181177 研究中國受試者中總的安全性是相似的， 至今無非預期的不良事件發生。 兩個研究安全性方面的差異為： A6181177研究的中國受試者手足綜合徵、 疲乏和一些血液學毒性的發生率略高於西方受試者； 中國受試者的胃腸道不良事件發生率低於西方受試者。兩個研究的主要安全性結果總結於下表 7。

總的來說， 兩個研究中接受舒尼替尼治療的受試者耐受性良好， 不良事件通過中斷用藥、減量和/或標準治療是可以控制的。

中國腎細胞癌受試者研究 A6181132 的安全性數據（臨床研究報告日期 2012 年 4 月 28 日）

A6181132 研究是一項單臂、開放、多中心、4 期研究，作為批准後承諾研究，目的在於評估蘋果酸舒尼替尼一線治療中國轉移性腎細胞癌受試者的療效和安全性。 本研究在中國開展，目前研究已完成。受試者服用蘋果酸舒尼替尼膠囊 50mg，每日一次，連用 4 週，停用 2 週（4/2 方案），6 週為一個治療週期，重複治療。研究入組了 105 例受試者。

參照研究 A6181034 是一項隨機、 開放的 3 期臨床試驗， 比較了舒尼替尼與 α-干擾素作為轉移性腎細胞癌的一線治療的療效。該研究在澳大利亞、巴西、加拿大、法國、德國、意大利、波蘭、俄羅斯、美國、英國和西班牙的研究中心進行。

A6181132 研究中有 98.1%的受試者出現治療後出現的不良事件。最常見的不良事件(至少 20%受試者出現)總結於表 8。最常見的治療後出現的不良事件為手足綜合徵、白細胞計數減少和疲乏。

同 A6181034 研究中的受試者比較, 舒尼替尼在 A6181132 研究中國受試者中總的安全性特徵同參照研究相似， 至今無非預期的不良事件發生。 總的來說， 安全性結果同 A6181034研究具有可比性，但也有不同； A6181132 研究中的同治療相關的嚴重不良事件發生率較低，為 12.4%，A6181034 研究為 23.7%。腹瀉和疲乏是在兩個研究中都是較常見的 AE，發生率都較高。在 A6181132 研究中發生率為前 3 位的 AEs 分別是：手足綜合徵（63.8%），白細胞計數減少（52.4%）和疲乏（51.4%）。 A6181034 研究中發生率為前 3 位的 AEs 分別是：腹瀉（65.6%），疲乏（62.4%）和噁心（57.6%）。

總的來說， 兩個研究中接受舒尼替尼治療的受試者耐受性良好， 不良事件通過中斷用藥、減量和/或標準治療是可以控制的。

靜脈血栓事件

在治療的雙盲期，胃腸間質瘤（GIST）研究 A 中舒尼替尼組有 7 例（3%）受試者出現靜脈血栓事件，其中 5 例受試者為 3 級深靜脈血栓事件（DVT）, 2 例為 1 或 2 級。 7 例受試者中的 4 例在第一次觀察到深靜脈血栓後中斷治療。安慰劑組無靜脈血栓事件。

既往未經治療的晚期腎細胞癌（RCC）研究中，13 例 (3%) 接受舒尼替尼治療的受試者報告了靜脈血栓事件， 其中 7 例（2％）為肺栓塞（1 例為 2 級，6 例為 4 級），另外 6 例（2％）受試者出現了深靜脈血栓事件（3 例為 3 級）。 1 例受試者因肺栓塞退出舒尼替尼的研究；2例受試者因肺栓塞，1 例受試者因深靜脈血栓事件暫停用藥。在 IFN-α組中, 6 例（2%）受試者出現靜脈血栓，其中 1 例（<1%）為 3 級深靜脈血栓事件，另 5 例（1%）受試者為肺栓塞（全部為 4 級）。

接受舒尼替尼治療的胰腺神經內分泌瘤受試者有 1 例（1%）發生靜脈血栓事件，而安慰劑組受試者中有 5 例（6%）。舒尼替尼組受試者為 2 級血栓。安慰劑組受試者有 2 例發生深靜脈血栓事件，其中 1 例為 3 級；2 例發生肺栓塞，1 例為 3 級；1 例為 4 級；1 例發生 3級頸靜脈栓塞。

可逆性大腦後部白質腦病綜合徵（RPLS）

罕見癇性發作和有放射影像學證據的可逆性大腦後部白質腦病綜合徵 （RPLS） （<1%） ，部分為致死性。癇性發作和有 RPLS 相關症狀/體徵的受試者，如出現高血壓、頭痛、警覺下降、精神功能改變和視力喪失（包括皮質性盲）應先進行醫學處理，包括控制血壓，並建議暫時停用本品。此後，可根據醫生的判斷考慮恢復治療。

胰腺和肝功能

如果受試者出現胰腺炎或肝功能衰竭的症狀， 應停止本品的治療。 在既往未經治療的晚期腎細胞癌 （RCC） 受試者中， 觀察到舒尼替尼組和 IFN-a組分別有 5 例 （1％） 和 1 例 （<1%）受試者出現胰腺炎。 胰腺神經內分泌瘤受試者中， 舒尼替尼組和安慰劑組分別觀察到 1 例受試者出現胰腺炎。 在經本品治療的受試者中觀察到肝中毒 （詳見 黑框警告及 【注意事項】 ） 。

肝膽異常

少見：膽囊炎，尤其非結石膽囊炎。

實驗室檢查

常見：血尿酸升高。

上市後經驗

舒尼替尼批准使用後發現如下不良反應， 由於這些反應是由一組數目不確定的人群自發報告，因此不可能確切分析他們發生的頻率，或確定和藥物暴露之間的因果關係。

血液和淋巴系統異常： 血栓微血管病；血小板減少症相關的出血事件* 。推薦暫停舒尼替尼使用；經治療後在醫師指導下可考慮恢復用藥。

免疫系統異常： 超敏反應，包含血管性水腫。

感染和侵染： 嚴重感染（伴隨或不伴隨中性粒細胞減少）* ，包括會陰在內的壞死性筋膜炎* 。接受舒尼替尼治療的患者最常見的感染包括呼吸道感染（如，肺炎、支氣管炎）-常見、尿道感染-常見、皮膚感染（如，蜂窩織炎）-常見、膿毒血症/感染性休克-少見、及膿腫（如，口腔、生殖器、肛門直腸、皮膚、肢體、內臟）-常見。感染可能是細菌性（如，腹腔內感染、骨髓炎）-常見、病毒性（如，鼻咽炎，口腔皰疹）-常見、或真菌性（如口腔、食道念珠菌感染）-常見。

代謝和營養狀況異常： 腫瘤溶解綜合徵* （詳見 【注意事項】）。血糖降低已在舒尼替尼治療中報導，在某些情況下有臨床症狀。

骨骼肌肉和結締組織異常： 瘻管形成，有時與腫瘤壞死和/或消退* 相關；下頜骨壞死（ONJ）（詳見 【注意事項】）；肌病和/或橫紋肌溶解症，伴隨或不伴隨急性腎衰* 。發現肌中毒症狀或體徵的患者，應接受藥物治療。

腎臟和泌尿系統異常： 腎功能損傷和/或腎衰* ；蛋白尿；少數腎病綜合徵。推薦進行基線尿分析， 監控患者蛋白尿發展或加重。 對中度到重度蛋白尿患者持續舒尼替尼治療的安全性，尚未系統評估。對腎病綜合徵患者，終止舒尼替尼治療。

呼吸系統異常： 肺栓塞* （詳見 【注意事項】）。

皮膚和皮下組織異常： 壞疽性膿皮病， 包含去激發陽性； 多形性紅斑和 Stevens-Johnson綜合徵（SJS）-罕見。

血管異常： 動脈血栓栓塞事件* 。最常見的事件包括腦血管意外、短暫性腦缺血發作及腦梗。除了潛在的惡性病和年齡≥65 歲以外，與動脈血栓栓塞事件相關的風險因素還包括高血壓、糖尿病和既往血栓栓塞病。

出血事件： 肺、胃腸道、腫瘤、泌尿道和腦出血。

神經系統異常： 味覺異常，包括味覺喪失。

內分泌異常： 臨床研究及上市後用藥曾報告罕見甲狀腺機能亢進， 部分隨後出現甲狀腺機能低下；甲狀腺炎-少見。

心臟異常： 心肌病* 。

胃腸道異常： 食管炎-常見。

* 包含一些致死性。

6.舒尼替尼禁忌

對本品或藥物的非活性成份嚴重過敏者禁用。

7.舒尼替尼注意事項

尚缺乏充分的中國人群臨床研究數據，建議在有本品使用經驗的醫生指導下使用。

皮膚和組織

皮膚退色是在臨床試驗中報告的一種很常見的不良反應， 可能因活性物質的顏色（黃色）造成。應告知受試者，使用舒尼替尼治療期間還可能出現頭髮或皮膚脫色。其他可能的皮膚影響包括皮膚乾燥、變厚或開裂以及手掌和腳底板出現水泡或偶見皮疹。

上述不良事件沒有累積效應，一般情況下可逆，通常不會導致治療終止。

需要警惕那些可導致死亡的罕見嚴重皮膚反應，已報導病例包括多形性紅斑（EM）、疑似 Stevens-Johnson 綜合徵（SJS）和中毒性表皮壞死松解症 （TEN）。若出現疑似 SJS， TEN，或 EM 的症狀或體徵（如漸進性加重的皮疹，常合併出現水泡或黏膜損傷） ，應暫停舒尼替尼治療。如果確診 SJS 或 TEN，就必須終止舒尼替尼。疑似 EM 的病例中，在皮膚症狀消退後，部分患者可耐受再次開始的較低劑量的舒尼替尼治療； 部分患者可接受舒尼替尼與皮質類固醇激素或抗組胺藥的聯合治療。

肝毒性

本品具有肝毒性，可能導致肝臟衰竭或死亡。已在臨床研究中（7/2281[0.3%]）及上市後臨床應用中觀察到肝臟衰竭的發生。肝臟衰竭的表現包括黃疸、轉氨酶升高、和/或膽紅素過高伴隨腦部疾病、凝血、和/或腎衰竭。在治療開始前、每個治療週期、以及臨床需要時應監測肝功能（ALT,AST,膽紅素）。當出現3級或4級藥物相關的肝功能不良反應中斷用藥，若無法恢復應終止治療。當患者在隨後的肝功能化驗中顯示肝功能指標嚴重下降，或出現其他的肝功能衰竭症狀時，不可重新開始給藥治療。

對於本品在ALT或AST＞2.5倍ULN或是肝轉氨酶大於5.0倍ULN的患者中的安全性未經確認。

左心室功能障礙

若出現充血性心力衰竭(CHF)的臨床表現，建議停止使用本品。

無充血性心力衰竭臨床證據但射血分數小於50% 以及射血分數低於基線20% 的患者也應停止本品治療和/或減低劑量。

上市後曾報告心血管事件，包括心衰、心肌功能障礙和心肌異常，部分為致死性。接受舒尼替尼治療的患者中出現左心室射血分數下降的人數多於安慰劑組或IFN-α組。在胃腸間質瘤（GIST）的研究 A 中， 舒尼替尼組和安慰劑組分別有22/209 例（11%）患者和 3/102 例(3%）患者出現了治療相關的左心室射血分數 (LVEF)低於正常值下限 (LLN)。舒尼替尼組22 例LVEF 改變的患者中有9 例未經處理自行恢復；5例患者經處理後恢復正常（1例患者減低劑量；4例患者另給予抗高血壓藥或利尿劑治療）；6 例患者結束研究但沒有恢復情況的記錄。此外，舒尼替尼組有3 例（1%）患者出現3 級左心室收縮功能下降至LVEF<40%，其中2 例患者未接受研究藥物進一步治療即死亡。安慰劑組無患者出現3 級LVEF 下降。在胃腸間質瘤（GIST）研究A 中，兩組各有1 例患者（舒尼替尼組<1%；安慰劑組為1%）死於心力衰竭；兩組各有2 例患者（舒尼替尼組為1%；安慰劑組為2%）治療後死於心臟驟停。

在既往未經治療的晚期/轉移性腎細胞癌（MRCC）患者的研究中，舒尼替尼組和 IFN-α組分別有78/375 例 (21%)和44/360 例 (12%)的患者出現 LVEF 值低於正常值下限（LLN）；分別有13 例（4%）和4 例（1%）患者出現LVEF 值低於50%，且較基線值下降20% 以上。舒尼替尼組3 例（1%）患者出現左心室功能障礙，1例 (<1%）患者診斷為充血性心衰 (CHF)。

在胰腺神經內分泌瘤 3 期研究中，舒尼替尼組 83 例受試者中有 2 例（2%）報告發生心臟衰竭且導致死亡，而安慰劑組受試者無。

本品臨床研究中排除了治療前12個月內發生心臟事件的患者，如心肌梗塞（包括嚴重/不穩定性心絞痛）、冠狀動脈/外周動脈旁路移植術、有症狀的充血性心力衰竭、腦血管意外或一過性缺血發作、或肺栓塞的患者。目前尚不明確令伴隨上述疾病的患者發展為藥物相關性左心室功能障礙的風險是否會增高。建議處方醫生自行權衡藥物應用價值及其潛在的風險。此類患者接受本品治療時，應仔細監測其充血性心力衰竭的臨床症狀和體徵，也應考慮進行基線和定期LVEF 評估。對於沒有心臟危險因素的患者， 應考慮進行基線射血分數的評估。

QT 間期延長和尖端扭轉型室性心動過速

研究顯示本品可延長QT 間期，且呈劑量依賴性。 QT 間期延長可能會導致室性心律失常的風險增加，包括尖端扭轉型室性心動過速。接受本品治療的患者中，觀察到不到0.1% 的患者出現尖端扭轉型室性心動過速。

本品應慎用於已知有 QT 間期延長病史的患者、服用抗心律失常藥物的患者或者有相關基礎心臟疾病、心動過緩和電解質紊亂的患者。應用本品時，應考慮在治療期間定期監測心電圖和電解質（鎂和鉀）。與CYP3A4 強抑製劑合併用藥時，可能會增加舒尼替尼血漿藥物濃度，應慎用並考慮降低本品的劑量（見【用法和用量】）。

高血壓

應對高血壓患者進行血壓監測，並根據需要進行標準的降壓治療。如果發生嚴重高血壓，建議暫時停用本品，直至高血壓得到控制。

既往未經治療的晚期/轉移性腎細胞癌（MRCC）研究中，舒尼替尼組和IFN-α組分別有111/375 例（30%）和 13/360 例(4%)的患者出現了高血壓；其中3 級高血壓分別為36/375 例 (10%)和1/360 例（<1%）。 18/375 例（5%）患者因高血壓導致本品劑量降低或暫時延遲給藥。 2 例因高血壓導致中斷治療，其中1 例是惡性高血壓患者。

胃腸間質瘤（GIST）研究中，舒尼替尼組和安慰劑組各個級別高血壓的發生情況相似。舒尼替尼組3 級高血壓為9/202 例（4%）；安慰劑組未觀察到3 級高血壓。兩組均無4 級高血壓的報告。無患者因高血壓而中斷治療。

在胰腺神經內分泌瘤 （pNET） 3 期研究中， 22/83 例 （ 27% ） 舒尼替尼組受試者和 4/82例 （ 5% ） 安慰劑組受試者發生高血壓。其中 83 例舒尼替尼組胰腺神經內分泌瘤受試者中有 8 例 （ 10% ） 報告 3 級高血壓， 而 82 例安慰劑組受試者為 1 例 （ 1% ） 。 7/83 例 （ 8% ）胰腺神經內分泌瘤 受試者因高血壓導致本品劑量降低或暫時延遲給藥。 1 例因高血壓導致中斷治療。

無 4 級高血壓的報告。

既往未經治療的晚期腎細胞癌（RCC）研究中，舒尼替尼組 32/375 例（9%）和 IFN-α組3/360 例（1%）受試者發生了嚴重高血壓（收縮壓>200 mmHg 或舒張壓>110 mmHg）。胃腸間質瘤（GIST）研究中，舒尼替尼組 8/202 例（4%）和安慰劑組 1/102 例（1%）的受試者發生了嚴重高血壓。 胰腺神經內分泌瘤研究中，舒尼替尼組 8/80 例（10%）和安慰劑組 2/76例（3%）發生嚴重高血壓。

出血事件

上市後報告中，曾報告出血事件，包括胃腸道、呼吸系統、腫瘤、泌尿道和腦出血，部分為致死性。

晚期腎細胞癌（RCC）研究中，舒尼替尼組140/375例 (37%) 和IFN-α組35/360 例 （10%）患者發生了出血事件。大部分為1級或2級；僅有1例既往未經治療的受試者發生5級胃出血。

胃腸間質瘤（GIST）研究A 中，舒尼替尼組 37/202 例(18%)和安慰劑組17/102 例（17%）患者發生了出血事件；兩組分別有14/202 例（7%）和9/102 例 (9%)患者發生3 或4 級出血事件。此外，安慰劑組的1 例患者在第2 週期出現致死性胃腸道出血。

在胰腺神經內分泌瘤（pNET）3期研究中，18/83例（22%）舒尼替尼組受試者發生除鼻衄之外的出血事件，而安慰劑組為8/82例（10%）。 17/83例（20%）舒尼替尼組受試者發生鼻衄，而安慰劑組為4例（5%）。胰腺神經內分泌瘤研究中，1/83例（1%）舒尼替尼組受試者發生3級鼻衄，無一例受試者發生其它3或4級出血事件。而安慰劑組受試者3/82例（4%）發生3或4級出血事件。

鼻衄是所報告的最常見的出血不良反應。晚期腎細胞癌（RCC）、胃腸間質瘤（GIST）及胰腺神經內分泌瘤（pNET）受試者中少見的出血不良反應包括直腸、牙齦、上消化道、生殖器和傷口出血。

舒尼替尼治療的患者中曾觀察到腫瘤相關性出血。這些事件可能會突然發生，肺部腫瘤患者可能會發生嚴重和危及生命的咯血或肺栓塞。本品治療轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）的一項臨床研究中2 例患者發生致死性肺出血，組織學類型均為鱗癌。尚未批准本品在轉移性非小細胞肺癌患者中應用。胃腸間質瘤（GIST）的研究A 中，接受本品治療的202 例患者中有5 例（3%）治療後出現3 級和4 級腫瘤出血，腫瘤出血最早發生在第1 個週期，最晚發生在第6 個週期；其中1 例腫瘤出血後未接受進一步治療，其餘4 例患者均未因腫瘤出血而停止治療或延遲治療。胃腸間質瘤（GIST） 的研究A 中， 安慰劑組未觀察到瘤內出血。未觀察到晚期/轉移性腎細胞癌（MRCC）患者的腫瘤出血。對於這些事件的臨床評估應包括連續全血細胞計數（CBCs）和體檢。

胃腸道

嚴重且有時致死性的胃腸道並發症（包括胃腸穿孔）罕見於接受本品治療的腹腔內腫瘤患者。

胃腸道不良事件

噁心、腹瀉、口腔炎、消化不良和嘔吐是最常報告的治療相關性胃腸道不良事件。針對需要治療的胃腸道不良事件的支持性護理可包括止吐或止瀉藥。

胰腺炎

在舒尼替尼臨床試驗中， 曾報告過胰腺炎。 在接受舒尼替尼治療的各種實體瘤受試者中曾觀察到血清脂肪酶和澱粉酶升高的情況。 在患有各種實體瘤的受試者中， 脂肪酶水平升高是暫時性的，一般情況下不伴隨有胰腺炎的體徵或症狀。如果出現胰腺炎症狀，患者應停用舒尼替尼，並接受適當的支持性護理。

甲狀腺功能不全

建議進行基線甲狀腺功能的實驗室檢查， 甲狀腺功能低下或亢進的患者在接受本品治療之前應給予相應的標準治療。 所有患者應在接受本品治療時密切監測甲狀腺功能不全的症狀和體徵，包含甲狀腺功能低下、甲狀腺功能亢進和甲狀腺炎。對有甲狀腺功能不全症狀和體徵的患者應進行甲狀腺功能的實驗室監測，並相應給予標準治療。

胃腸間質瘤（GIST）研究中，舒尼替尼組 8 例（4％）和安慰劑組 1 例（1％）受試者出現甲狀腺功能低下。 既往未經治療的晚期腎細胞癌 （RCC） 研究中， 舒尼替尼組 61 例 （16％）和 IFN－α組 3 例（1％）受試者出現甲狀腺功能低下。胰腺神經內分泌瘤 3 期研究中，6/83例（7%）舒尼替尼組受試者和 1/82 例（1%）安慰劑組受試者報告了甲狀腺功能低下的不良事件。

臨床試驗和上市後用藥經驗也報導了一些甲狀腺功能亢進事件， 部分後續有甲狀腺功能低下發生。

癲癇發作

在舒尼替尼的臨床研究中，具有腦轉移放射學證據的受試者出現了癲癇發作。此外，有極少數 (<1%) 受試者出現癲癇發作和可逆性大腦後部白質腦病綜合徵 (RPLS) 的放射學證據， 部分為致死性。 如果患者癲癇發作或出現符合 RPLS 的體徵/症狀 （如高血壓、 頭痛、警覺下降、心理機能改變和視力喪失，包括皮質盲），應通過醫療管理控制病症，包括控制高血壓。建議暫時停用舒尼替尼；在症狀緩解後，可根據主治醫生的判斷繼續治療。

傷口癒合

接受舒尼替尼治療的患者曾報告出現傷口癒合緩慢。建議正在進行重大外科手術的患者暫停給藥以預防該現象發生。對於重大外科手術後何時開始治療的臨床經驗有限。因此應根據接受重大外科手術後患者的康復程度，有臨床判斷是否重新開始給藥。

下頜骨壞死（ONJ）

臨床研究中偶見ONJ，上市後用藥曾報告ONJ。大部分出現ONJ的患者均既往或伴隨雙磷酸酯靜脈給藥，這是已確認的可能引起ONJ的風險因素。因此無論合併或序貫給予舒尼替尼和雙磷酸酯靜脈給藥，均需特別注意。

侵入性牙科手術也被確認為會引起ONJ的風險因素。在給予舒尼替尼治療前應考慮進行牙科檢查及適當的預防性措施。既往或伴隨雙磷酸酯靜脈給藥、侵入性牙科手術的患者應避免接受舒尼替尼治療。

腫瘤溶解綜合徵（TLS）

臨床研究中偶見腫瘤溶解綜合徵，部分伴致命後果，上市後用藥經驗也曾報告。這部分風險患者通常為接受舒尼替尼治療前具有高腫瘤負荷，應給予嚴密監測，依照臨床實踐給藥。

腎上腺功能

對於經歷應激如手術、創傷或嚴重感染的患者，建議醫生在對本品開具處方時應監測患者的腎上腺功能的情況。

大鼠和猴的14 天至9 個月的重複給藥的非臨床研究中報告舒尼替尼有腎上腺毒性，其血漿暴露量為臨床研究觀察到的AUC 的0.7 倍。腎上腺組織學變化的特徵為出血、壞死、充血、肥大和炎症。臨床研究中，獲得了336 例患者的CT/MRI 數據，這些患者接受1 個或多個週期舒尼替尼治療，未發現腎上腺出血或壞死。在本品的多個臨床研究中對近400 例患者進行了ACTH 刺激試驗，在ACTH 刺激試驗基線檢查正常的患者中，1例患者在治療期間發展為持續的ACTH 刺激試驗結果異常，但無法解釋其原因，可能與本品的治療有關。另外11 例ACTH 刺激試驗基線檢查正常的患者，末次檢查結果異常，刺激後可的松峰值為12-16.4μg/dL（正常值>18μg/dL）。沒有臨床證據表明這些患者有腎上腺功能不全。

實驗室檢查

接受本品治療的患者應在每個治療週期開始時檢查全血細胞計數（CBCs）、血小板計數、血生化（包括血磷）。

壞死性筋膜炎

曾報告罕見的包括會陰在內的壞死性筋膜炎病例， 部分為致死性。 出現壞死性筋膜炎的患者應終止舒尼替尼治療，並立即接受適當的治療。

蛋白尿

曾報告蛋白尿和罕見的腎病綜合徵病例， 推薦進行基線和定期尿分析， 根據臨床指徵進行24小時的尿蛋白後續測定， 監控患者蛋白尿發展或加重。 對中度到重度蛋白尿患者持續舒尼替尼治療的安全性，尚未系統評估。對腎病綜合徵患者或降低劑量後尿蛋白≥3 g仍重複出現的患者，終止舒尼替尼治療。

低血糖症

舒尼替尼已與有症狀的低血糖症有關， 而低血糖症可能導致意識喪失， 或需要住院治療。在臨床試驗中， 使用舒尼替尼治療的2%的胃腸間質瘤（GIST）和晚期腎細胞癌 （RCC）患者，和約10%的胰腺神經內分泌瘤（pNET）的患者發生低血糖。對於使用舒尼替尼治療胰腺神經內分泌瘤（pNET）的患者，已存在的血糖異常並非發生在所有經歷了低血糖的患者。糖尿病患者的血糖降低可能更為嚴重。應在舒尼替尼治療中和停藥後，定期檢查血糖水平。評估是否需要調整抗糖尿病藥物的劑量，以降低低血糖風險。

8.舒尼替尼特殊人群用藥

孕婦

孕婦接受舒尼替尼治療可能會傷害胎兒。 由於血管形成是胚胎和胎兒發育的關鍵， 舒尼替尼抑制血管形成，可能對妊娠產生不良作用。在對大鼠和家兔進行的動物生殖研究中，舒尼替尼表現出了致畸性、胚胎毒性和胎兒毒性。未在孕婦中對本品進行充分的、嚴格對照的研究。 如果患者妊娠期間使用本品或接受本品治療期間妊娠， 應告知患者藥物對胎兒的潛在危害。育齡婦女接受本品治療時應避孕。

在妊娠大鼠 （0.3,1.5,3.0,5.0mg/kg/日劑量） 和妊娠家兔 （0.5,1,5,20mg/kg/日劑量）中評價了舒尼替尼對胚胎的影響。 5mg/kg/日劑量時 （約為人推薦日劑量[RDD]AUC的5.5倍） ，觀察到大鼠的胚胎死亡和發育異常的發生率明顯增加。家兔實驗中，5mg/kg/日劑量時發現胚胎死亡發生率明顯增加，當劑量≥1mg/kg/日時（約為人推薦日劑量50mg/日時AUC的0.3倍）發現發育異常。對發育的影響包括大鼠胎仔的肋骨和椎骨的骨骼畸形發生率增加。家兔實驗中，1mg/kg/日劑量觀察到唇裂，5mg/kg/日（約為人推薦日劑量AUC的2.7倍）劑量觀察到唇裂和腭裂。大鼠實驗中，當劑量≤3mg/kg/日時（約為人推薦日劑量的2.3倍）未見胎仔流產或畸形。

在妊娠大鼠生產前後的發育研究中對舒尼替尼（劑量分別為0.3,1.0,3.0 mg/kg/日）進行了評估。在劑量不低於1mg/kg/日時，母體體重增長在孕期和哺乳期下降，但當劑量未達到3mg/kg/日（大約為患者接受推薦日劑量時AUC的2.3倍）時，未觀察到母體生殖毒性。 3mg/kg/日的高劑量時， 觀察到雌性和雄性後代在出生時直至斷奶前均出現體重下降， 而雄性後代在斷奶後仍出現體重下降。劑量最高為3 mg/kg/日（大約為患者接受推薦日劑量時AUC的2.3倍）時，未觀察到其他發育毒性。

哺乳婦女

舒尼替尼和/或其代謝物能從大鼠乳汁泌出。給予泌乳的雌性大鼠 15mg/kg 舒尼替尼，舒尼替尼及其代謝物大量地從乳汁中泌出， 其在乳汁中的濃度高達其在血漿中濃度的12倍。但尚不知舒尼替尼及其主要活性代謝物是否從人乳汁中泌出。 由於藥物通常可從人乳汁中泌出，並且藥物對乳兒有潛在嚴重不良反應，哺乳婦女接受藥物治療時，在考慮藥物對母親的重要性的同時，應權衡決定是否停止哺乳或停止治療。

兒童用藥

本品用於兒童患者的安全性和有效性尚未明確。

老年用藥

接受本品治療的825 例胃腸間質瘤（GIST）和晚期腎細胞癌（RCC）患者中有277 例（34%）年齡在65歲或65歲以上。在胰腺神經內分泌瘤3期研究中，22例（27%）接受舒尼替尼治療的受試者為65歲及65歲以上。 未發現年輕受試者與老年受試者在安全性或有效性方面存在差異。

9.舒尼替尼藥物相互作用

CYP3A4 抑製劑：CYP3A4 強抑製劑，如酮康唑，可增加舒尼替尼的血漿濃度。建議選擇對此類酶沒有或只有最小抑製作用的合併用藥。如果必須與CYP3A4 強抑製劑同時應用時，需要考慮降低本品劑量。健康志願者服用單劑量蘋果酸舒尼替尼，同時給予CYP3A4 強抑製劑（酮康唑），可導致總體（舒尼替尼及其主要活性代謝產物）的Cmax 和AUC0-∞分別增加49% 和51% 。舒尼替尼與CYP3A4 酶系強抑製劑（例如：酮康唑、伊曲康唑、克拉黴素、atazanavir 、印地那韋、萘法唑酮、那非那韋、利托那韋、沙奎那韋、泰利黴素、伏立康唑）同時應用時，可增加舒尼替尼濃度，葡萄柚也可增加舒尼替尼的血藥濃度。如果必須與CYP3A4 強抑製劑同時應用時，需要考慮降低本品劑量（見【用量和用法】）。

CYP3A4 誘導劑：CYP3A4 誘導劑，如利福平，可降低舒尼替尼的血漿濃度。建議選擇對此類酶沒有或只有最小誘導作用的合併用藥。健康志願者服用單劑舒尼替尼，同時給予CYP3A4 強誘導劑（利福平），可導致總體（舒尼替尼及其主要活性代謝產物）的Cmax 和AUC0-∞分別降低23% 和46% 。舒尼替尼與CYP3A4 酶系誘導劑（例如：地塞米松、苯妥英、卡馬西平、利福平、利福布汀、利福噴汀、苯巴比妥、聖約翰草）同時應用時，可降低舒尼替尼濃度。聖約翰草可能會突然降低舒尼替尼的血藥濃度，患者在接受舒尼替尼治療時不能同時服用聖約翰草。如果必須與CYP3A4 誘導劑同時應用時，需要考慮增加本品劑量（見【用量和用法】）。

CYP 抑制和誘導的體外研究：體外研究結果表明舒尼替尼不會誘導或抑制主要的CY P酶。

10.索坦貯藏

保存於25℃；允許範圍為15-30℃