尼达尼布(Nintedanib)详细说明书:适应症、用法用量、副作用、注意事项

尼达尼布(Nintedanib)是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，由德国勃林格殷格翰公司研发。2014年10月在美国获批用于治疗IPF，随后在欧盟、加拿大、日本等多个国家和地区获批。‌

尼达尼布(Nintedanib)的适应症‌

1.特发性肺纤维化(IPF)‌

尼达尼布(Nintedanib)适用于治疗成人特发性肺纤维化(IPF)。

2.进展性表型的慢性纤维化间质性肺疾病‌

(Nintedanib)可用作为具有进展性表型的成人慢性纤维化间质性肺疾的治疗药物之一。

3.系统性硬化症相关间质性肺疾病(SSc-ILD)‌

尼达尼布(Nintedanib)适用于延缓成人系统性硬化症相关间质性肺疾病(SSc-ILD)患者的肺功能下降。

图片来自公开渠道(如FDA官网、原研药厂官网等)，仅供参考。

‌尼达尼布(Nintedanib)用法用量‌

1.用药前检测‌

所有患者需进行肝功能检测。

育龄女性需在治疗前进行妊娠检测。

2.推荐剂量‌

‌(1)、标准剂量‌：150毫克口服，每日2次(间隔约12小时)。

(2)、‌给药信息‌：随餐整粒吞服，不可咀嚼或压碎，若胶囊内容物接触皮肤，需立即彻底清洗。

‌(3)、漏服处理‌：无需补服，按下次计划时间给药，每日最大剂量不超过300毫克。

3.肝功能不全患者剂量调整‌

轻度的肝功能不全(即Child-PughA级的患者)可口服一日2次，共100毫克。

但对中重度的肝功能不全(尤其是Child-Pugh的B/C级)的患者并不推荐使用这类药物。

4.不良反应导致的剂量调整‌

根据患者的具体不良反应情况，我们也可以根据需要适当地对其原有的用量。

‌肝酶升高管理‌：

AST/ALT>3倍正常值(伴肝损伤)或>5倍正常值：停药。

AST/ALT3-5倍正常值(无肝损伤)：减量至100毫克每日2次或暂停治疗。

肝酶恢复后可逐步恢复至150毫克每日2次。

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‌尼达尼布(Nintedanib)的注意事项‌

1.肝功能不全‌

中重度肝功能不全(Child-PughB/C级)患者不推荐使用尼达尼布。

轻度肝功能不全(Child-PughA级)患者需减量至100mg每日2次。

2.肝酶升高与药物性肝损伤‌

多数肝有关不良事件发生在治疗前3个月内。

肝酶(ALT/AST/ALKP/GGT)及胆红素升高通常可逆。

‌高风险人群‌：低体重(<65kg)、亚洲人、女性及老年患者。

‌监测要求‌：

治疗前及前3个月每月检测肝功能(ALT/AST/胆红素)。

出现肝损伤症状(如疲劳、黄疸)需立即检测。

3.胃肠道疾病‌

‌(1)、腹泻‌(最常见不良反应)

早期使用补液及止泻药(如洛哌丁胺).

持续腹泻需减量(至100mg每日2次)或暂停治疗。

严重腹泻可能导致永久停药。

‌(2)、恶心与呕吐‌

若恶心/呕吐持续，需考虑减量(如100mg每日2次)或暂停治疗。

严重且未缓解者需永久停药。

4.胚胎-胎儿毒性‌

尼达尼布(Nintedanib)可致胚胎死亡及结构异常。

孕妇禁用尼达尼布(Nintedanib)。

随药物的终止使用，育龄女性应在治疗的同时及末次给药后至少3个月内采取高效的避孕措施。

呕吐/腹泻可能降低口服避孕药效果，需改用替代避孕方式。

5.动脉血栓栓塞事件‌

对心血管高风险患者(如已知冠状动脉疾病)需谨慎用药。

出现急性心肌缺血症状时应考虑中断治疗。

6.出血风险‌

VEGFR抑制可能增加出血风险。上市后观察到非严重和严重出血事件(部分致命)。

仅当预期获益大于潜在风险时，用于已知出血风险患者。

7.胃肠道穿孔‌

尼达尼布(Nintedanib)可能增加胃肠道穿孔风险。

尤其要对近期曾经接受过腹部的手术、患有憩室的病人或长期滥用的糖皮质激素或非甾体抗炎的药物(如阿司匹林等)者都要慎用此药。

发生穿孔时需停药。

仅当预期获益大于风险时用于高风险患者。

8.肾病范围蛋白尿‌

组织学显示肾小球微血管病伴/不伴血栓。

停药后蛋白尿可能改善，但部分患者持续存在。

新发或加重蛋白尿需考虑中断治疗。

‌尼达尼布(Nintedanib)的不良反应

1‌.重要不良反应‌：

肝酶升高与肝损伤、胃肠道疾病、胚胎-胎儿毒性、动脉血栓栓塞事件、出血风险、胃肠道穿孔、肾病范围蛋白尿。

2.严重不良反应‌：

支气管炎、心肌梗死。

‌3.致死性事件‌：

肺炎、恶性肺肿瘤、心肌梗死。

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‌‌尼达尼布(Nintedanib)的特殊人群用药

1.妊娠‌

基于动物研究及其作用机制，尼达尼布可能对胎儿造成危害。

美国普通人群重大出生缺陷风险为2%-4%，临床确认妊娠的流产风险为15%-20%。

2.哺乳‌

治疗期间及末次给药后至少3天内避免哺乳。

3.有生育能力的女性和男性‌

基于动物研究及其作用机制，尼达尼布可能对妊娠女性造成胎儿危害，并可能降低有生育能力女性的生育力。需对患者进行避孕和妊娠计划指导。

(1)‌、妊娠检测‌：

治疗前及治疗期间需确认有生育能力女性的妊娠状态。

‌(2)、避孕措施‌：

尼达尼布可能对胎儿造成危害，建议治疗期间及末次给药后至少3个月内使用高效避孕措施。

对于SSc-ILD患者，尼达尼布不影响含乙炔雌二醇和左炔诺孕酮口服避孕药的暴露，但呕吐/腹泻可能降低避孕效果，需改用替代避孕方案。

‌(3)、不孕风险‌：

动物数据显示尼达尼布可能降低女性生育力。

4.儿科使用‌

但其对儿科患者的安全性和治愈肺纤维化的有效性尚未得以在临床上充分的建立和证实。

5.老年使用‌

65岁及以上与年轻患者无显著差异。

安全性总体无差异，但部分老年患者可能更敏感。

6.肝功能损害‌

尼达尼布主要通过胆汁/粪便排泄。

肝功能损害(ChildPughA/B级)患者中尼达尼布暴露量增加。

‌剂量调整‌：

‌轻度损害(ChildPughA)‌：推荐剂量100mg每日两次。

‌中重度损害(ChildPughB/C)‌：不推荐使用。

‌监测要求‌：

根据药物的具体情况及个体的体质反应，均应随时监测其不良反应，对不良反应较大的可中断或停药。

7.肾功能损害‌

单次研究显示<1%剂量经肾脏排泄。但对轻中度的肾功能损害者无需对起始的常规剂量做任何的调整。

8.吸烟者‌

吸烟降低尼达尼布暴露量，可能改变疗效。治疗前戒烟并避免治疗期间吸烟。

‌尼达尼布(Nintedanib)过量使用措施

中断治疗并采取支持性措施。

‌尼达尼布(Nintedanib)的药代动力学‌

‌1.吸收‌

(1)‌达峰时间‌：餐后口服软胶囊约2小时-4小时达最大血药浓度。

‌(2)‌绝对生物利用度‌：健康志愿者100mg剂量为4.7%。

(3)‌‌食物影响‌：餐后暴露量增加约20%。

‌2.分布‌

(1)‌‌双相处置动力学‌：静脉给药后表观分布容积大于总体积。

‌(2)‌蛋白结合率‌：人血浆中结合率97.8%(主要结合蛋白为血清白蛋白)。

‌(3)‌‌血/血浆分配比‌：0.87。

‌3.消除‌

‌(1)‌有效半衰期‌：IPF患者中为9.5小时。

‌(2)‌血浆清除率‌：静脉给药后高清除率。

‌(3)‌‌肾排泄‌：口服48小时内原形排泄约0.05%，静脉给药后约1.4%，肾清除率20mL/min。

‌4.代谢‌

‌(1)‌主要途径‌：酯酶水解生成游离酸BIBF1202，随后经UGT1A1/1A7/1A8/1A10糖苷酸化。

‌(2)‌次要途径‌：CYP3A4介导代谢。

‌(3)‌‌主要CYP代谢物‌：人体ADME研究中未检出。

‌5.排泄‌

(1)‌‌主要途径‌：口服[14C]标记后93.4%经粪便/胆汁排泄。

‌(2)‌‌回收率‌：4天内>90%。

‌尼达尼布(Nintedanib)的贮存方法

其储存的温度一般均在20°C至25°C(68°F至77°F)之间，但也可允许温度的波动在15°C至30°C(59°F至86°F)之间。

既要避免长期暴露在高的湿度环境中，也要避免过度的高温高湿的交替作用。

如需重新包装，请使用 USP 密封容器。